第5章 循环系统 第7章 冠心病

第6章 心肌病研究现状

一、定义和分型

心肌疾病是一大类病因复杂多样和临床表现繁多的疾病,由于病因和发病机制不明,因此多年来对于心肌病的定义和分型模糊不清。到目前为止,已经有不同的国家和组织对于心肌病的定义和分类进行了研究,相继发布了多个关于心肌病定义和分类的建议和共识,目前比较公认的是1995年WhO心肌病定义和分型共识。中国自1999年接受采纳1995年WhO心肌病定义和分型标准后,尚无新的统一的分型标准。该共识将本病分为两大类:一类是原因未明的,称之为原发性心肌病;另一类为病因明确或属全身性疾病的部分表现,称之为继发性心肌病或特异性心肌病。人们通常所说的心肌病,主要指原发性心肌病。原发性心肌病目前根据病理生理、发病因素可将其分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病和未分类心肌病。其中,未分类心肌病主要包括一些在病理生理机制上难归入明确的四类心肌病中的少见心肌疾病,如:心脏致密化不全、心内膜弹力纤维增生、心脏无明显扩大的心功能不全以及线粒体病等。而缺血性、瓣膜性、高血压性和炎症性心肌病以及内分泌性、围产期和中毒性心肌病纳入特异性心肌病中。

hCM:肥厚型心肌病;ARVC/D:致心律失常性右室心肌病;1VCN:左室致密化不良性心肌病;DCM:扩张型心肌病;RCM:限制型心肌病;1QTS:长QT综合征;SQTS:短QT综合征;Asian SUNS:亚洲夜间猝死综合征

但是自1995年WhO心肌病分型建议提出后,近十年心肌病的研究取得了突出的进步,特别是心肌病分子遗传学领域取得了突破性进展。一些心肌病的病因已经明确,并发现了新的心肌病类型,人们看到了1995年的心肌病分型局限性越来越明显,因此2006年美国心脏病协会(AhA)发表了“现代心肌病定义和分类”,2008年欧洲心脏病学学会(ESC)发表了“心肌病分类共识”。

hCM:肥厚型心肌病;ARVC:致心律失常性右室心肌病;DCM:扩张型心肌病;RCM:限制型心肌病

2006年AhA将心肌病的定义更新为“一组临床表现为多种多样的心肌疾病,具有结构异常和(或)电异常,由各种原因通常是遗传原因造成,常表现为心室异常肥厚或扩张,但也可以正常”。此分类仍然沿用了原发性和继发性的分类。原发性心肌病分为三种类型(遗传性、获得性和混合性),将心脏结构正常的原发性电紊乱(离子通道病)和1enegre病也归入心肌病,摒弃了未定型心肌病。在继发性心肌病中排除了由高血压、瓣膜病、冠心病和先心病所导致的心肌病变,而专指由浸润性疾病、蓄积性疾病、中毒性疾病、心内膜疾病、内分泌系统疾病、神经肌肉疾病、营养缺乏性疾病、自身免疫性疾病和电解质平衡紊乱导致心肌病变。

2008年ESC将心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常的心肌疾病。而对于心肌病的分型采用了以病理生理为主导的分型方式,将心肌病分为五种类型(肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未定型)。在五种分型中结合疾病是否有遗传性/家族性这一特征再进行划分,分为家族性/遗传性心肌病和非家族性/非遗传性两大类。这一分类摒弃了继发性心肌病大类。否认单纯电紊乱为心肌病,从而将离子通道病和传导系统疾病排除在心肌病范畴之外。

二、扩张型心肌病

扩张型心肌病(Di1ated cardiomyopathy,DCM),既往曾称为充血性心肌病,是一类既有遗传又有非遗传原因造成的复合型心肌病,以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征。扩张型心肌病可以导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。扩张型心肌病是心肌疾病的常见类型,是心力衰竭的第三位原因。

1.病因和分类

(1)特发性扩张型心肌病

原因不明,需要排除全身疾病和有原发病的扩张型心肌病,有文献报道约占扩张型心肌病的50%。

(2)家族遗传性扩张型心肌病

扩张型心肌病中至少25%患者有家族史,也有报道高达50%。

(3)继发性扩张型心肌病

由其他疾病、免疫或环境等因素引起,参考Weigner和Morgan分析扩张型心肌病并且列举了众多的原因,结合国人资料,常见以下类型:

①缺血性心肌病

冠状动脉粥样硬化是最主要的原因。

②感染/免疫性扩张型心肌病

病毒性心肌炎可最终转化为扩张型心肌病。

③中毒性扩张型心肌病

包括了长时间暴露于有毒环境,如酒精性、化疗药物、放射性、微量元素缺乏致心肌病等。克山病流行区硒缺乏是发病原因之一。

④围产期心肌病

发生于妊娠最后1个月或产后5个月内,发生心脏扩大和心力衰竭,原因不明。

⑤部分遗传性疾病伴发扩张型心肌病

见于多种神经肌肉疾病,如Duchenne肌肉萎缩症、Backer征等均可累及心脏,出现扩张型心肌病临床表现。

⑥自身免疫性心肌病

如系统性红斑狼疮、胶原血管病等。

⑦代谢内分泌性和营养性疾病

如嗜铬细胞瘤、甲状腺疾病、卡尼汀代谢紊乱、硒缺乏、淀粉样变性、糖原累积症等。

2.发病机制

尚不能完全阐明,较为公认的与下列因素关系密切:

(1)病毒感染

在病因中,病毒感染占有重要位置。以柯萨奇病毒感染致心肌炎后发展为扩张型心肌病最为多见。由病毒性心肌炎发展为扩张型心肌病是一个心肌重构的过程,涉及多种细胞膜蛋白、胞质钙超载和核蛋白的调节失控。

(2)免疫异常

扩张型心肌病可有免疫调节异常,包括对心肌细胞的体液和细胞自动免疫异常反应性,自身清除细胞活性下降及异常的抑制细胞活性。到目前为止,能在血清中测到与扩张型心肌病相关的自身抗体有抗肌球蛋白重链抗体、抗β1受体抗体,抗M2受体(M2R)抗体等,血清M2R抗体水平是扩张型心肌病诊断的特异性指标。

(3)遗传因素

扩张型心肌病有家族性发病趋向,国外资料统计家族性扩张型心肌病发生率约为20%~30%,国内约8.8%左右。家族性扩张型心肌病主要是常染色体显性遗传的基因疾病,到目前为止,在扩张型心肌病的家系中采用候选基因筛查和连锁分析策略已定位了26个染色体位点与该病相关,并从中成功找出22个致病基因。主要为编码蛋白的基因突变如营养障碍基因、糖蛋白、肌聚多糖。由于所有细胞骨架蛋白均与肌肉收缩力的传递有关,因此,家族性扩张型心肌病被认为是一种细胞骨架疾病。

(4)其他

如心肌能量代谢紊乱、肾上腺素能活性改变、肾素-血管紧张素-血管紧张素Ⅱ受体异常等因素均可导致心肌病。

3.病理和病理生理

病理:肉眼见心室扩张、室壁变薄,纤维瘢痕形成,并常伴附壁血栓;而瓣膜、冠脉多无病变;组织学显示非特异性心肌纤维增粗、变性、坏死,纤维化。

病理生理:扩张型心肌病时,主要是心脏泵血功能障碍。扩张型心肌病病人因心肌病变,使心脏收缩功能障碍,心排血量减少,心脏残余血量增多,左室舒张末压升高,心腔被动扩张,肺循环与体循环淤血,产生顽固性心力衰竭的表现。

4.临床表现

(1)病史

了解扩张型心肌病病史的有重要意义。通常起病缓慢,可发生于任何年龄,但以30~50岁多见,男>女。应详细询问有无近期感染史;营养情况如何;有无饮酒史;有无用过对心肌有毒性损伤的药物;有无纵隔照射史;有无相关全身性疾病;有无缺血性心脏病;家族中有无心肌病病人;对女性病人要仔细询问妊娠情况,也要注意病人是否居住过克山病地区。

(2)症状

扩张型心肌病以无明显原因的充血性心衰、心律失常、动脉栓塞、猝死为主要临床特征。早期症状轻,进展缓慢。有些病人在体检或因其他疾病就诊时发现有心界扩大或心电图异常或心律失常,进一步检查而诊断。当病情发展到一定阶段,表现为充血性心力衰竭。

(3)体征

病程早期很少表现出有心脏病体征,当病情发展到一定阶段,表现为充血性心力衰竭的体征。

(4)辅助检查

心电图:表现传导阻滞和各种复杂心律失常,ST-T改变及病理性Q波,后者与广泛的心肌纤维化有关,其出现Q波导联与冠脉解剖分布无相应关系。

X线检查:各房室腔显著增大,心胸比率>0.6,心脏搏动减弱,肺血管纹理有肺静脉高压的表现,肺淤血较轻与心脏增大不一致的特征,偶有Ker1ey-B线,可有心包积液。

超声心动图:超声心动图对扩张型心肌病诊断有重要意义,基本特征为:①左右心室腔明显扩大,以左心室腔扩大为主;②室壁运动幅度明显降低,部分病人亦可出现节段性运动异常,射血分数通常降低。③二尖瓣运动幅度降低,呈大心腔,小开口表现,心腔内血栓较常见。

各心腔均扩大室壁运动普遍减弱伴有心包积液

心导管检查:心导管检查左室舒张末压,左房压及肺毛细血管楔压升高,心排出量和搏出量减少,射血分数降低。左室造影可见左室腔扩大,左室壁运动减弱,冠状动脉造影多为正常。

心内膜心肌活检(EMB):EMB对扩张型心肌病的诊断和治疗不能提供有价值的证据,但有助于排除心肌炎。EMB临床应用前景,取决于研究亚细胞结构和分子结构的新技术发展,对活检标本应作进一步分析。

5.诊断

扩张型心肌病的诊断标准:

(1)临床常用左心室舒张期末内径(1VEDd)>5.0cm(女性)和>5.5cm(男性)。更为科学的是1VEDd>2.7cm/m2(体表面积(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529)。更为保守的评价1VEDd大于年龄和体表面积预测值的117%,即测量值+5%的2个标准差。

(2)1VEF45%和(或)左心室缩短速率(FS)25%。临床上主要以超声心动图作为诊断依据,X线胸片、心脏同位素、心脏计算机断层扫描有助于诊断,磁共振检查对于一些心脏局限性肥厚的患者,具有确诊意义。

在进行特发性扩张型心肌病诊断时需要排除引起心肌损害的其他疾病,如高血压、冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、酒精性心肌病、心动过速性心肌病、心包疾病、系统性疾病、肺心病和神经肌肉性疾病等。

符合扩张型心肌病的诊断标准,并且在一个家系中包括先证者在内有两个或两个以上扩张型心肌病患者,或在扩张型心肌病患者的一级亲属中有不明原因的35岁以下猝死者,诊断家族遗传性扩张型心肌病。

6.治疗

对于扩张型心肌病的治疗目标是:阻止基础病因介导的心肌损害,有效的控制心力衰竭和心律失常,预防猝死和栓塞,提高患者的生活质量和生存率。

(1)病因治疗

对于不明原因的扩张型心肌病要积极寻找病因,排除任何引起心肌疾病的可能病因并给予积极的治疗,如控制感染、严格限酒或戒酒、改变不良的生活方式等。

(2)药物治疗

扩张型心肌病患者初次诊断时心功能状态各异,近年来由于得到早期诊断和治疗,使患者的预后有了明显改善。因此,有必要针对扩张型心肌病心力衰竭各个阶段进行治疗,国内多中心资料将扩张型心肌病分为三期。

在早期阶段,仅仅是心脏结构的改变,超声心动图显示心脏扩大、收缩功能损害但无心力衰竭的临床表现。此阶段应积极地进行早期药物干预治疗,包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),可减少心肌损伤和延缓病变发展。在扩张型心肌病早期针对病因和发病机理的治疗更为重要。

在中期阶段,超声心动图显示心脏扩大、1VEF降低并有心力衰竭的临床表现。此阶段应按中华医学会心血管病学分会慢性收缩性心力衰竭治疗建议进行治疗。①液体潴留的患者应限制盐的摄入和合理使用利尿剂:利尿剂通常从小剂量开始,如呋塞米每日20mg或氢氯噻嗪每日25mg,并逐渐增加剂量直至尿量增加,体重每日减轻0.5~1.0kg。②所有无禁忌证者应积极使用ACEI,不能耐受者使用血管紧张素受体拮抗剂(ARB):ACEI治疗前应注意利尿剂已维持在最合适的剂量,从很小剂量开始,逐渐递增,直至达到目标剂量,滴定剂量和过程需个体化。③所有病情稳定、1VEF40%的患者应使用β受体阻滞剂:目前有证据用于心力衰竭的β受体阻滞剂是卡维地洛、美托洛尔和比索洛尔,应在ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂(无液体潴留、体重恒定后),需从小剂量开始,患者能耐受则每2~4周将剂量加倍,以达到静息心率不小于55次/分为目标剂量或最大耐受量。④在有中、重度心力衰竭表现又无肾功能严重受损的患者可使用螺内酯20mg/天、地高辛0.125mg/天。⑤有心律失常导致心源性猝死发生风险的患者可针对性选择抗心律失常药物治疗(如胺碘酮等)。

在晚期阶段,超声心动图显示心脏扩大、1VEF明显降低并有顽固性终末期心力衰竭的临床表现。此阶段在上述利尿剂、ACEI/ARB、地高辛等药物治疗基础上,可考虑短期静脉应用正性肌力药物3~5天,推荐药物和剂量为多巴酚丁胺2~5μg/(kg·min),磷酸二酯酶抑制剂米力农50μg/kg负荷量,继以0.375~0.750μg/(kg·min)。药物不能改善症状者建议考虑心脏移植等非药物治疗方案。

栓塞是本病的常见并发症,对于有心房颤动或深静脉血栓形成等发生栓塞性疾病风险且没有禁忌证的患者口服阿司匹林肠溶片75~100mg/天,预防附壁血栓形成。对于已经有附壁血栓形成和发生血栓栓塞的患者必须长期抗凝治疗,口服华法林,调节剂量使国际化标准比值(INR)保持在2.0~2.5之间。

家族性扩张型心肌病由于存在与代谢相关的酶的缺陷,改善心肌代谢紊乱可应用能量代谢药物。辅酶Q10参与氧化磷酸化及能量的生成过程,并有抗氧自由基及膜稳定作用,用法为辅酶Q10片10mg,每日3次。曲美他嗪通过抑制游离脂肪酸β氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧,产生更多ATp,优化缺血心肌能量代谢作用,有助于心肌功能的改善,可以试用于缺血性心肌病,曲美他嗪20mg口服,每日3次。

(3)非药物治疗

预防猝死:室性心律失常和猝死是扩张型心肌病常见症状,预防猝死主要是控制诱发室性心律失常的可逆性因素:①纠正心力衰竭,降低室壁张力;②纠正低钾低镁;③改善神经激素机能紊乱,选用ACEI和β受体阻滞剂;④避免药物因素如洋地黄、利尿剂的毒副作用;⑤胺碘酮(200mg/q/d)有效控制心律失常,对预防猝死有一定作用。少数扩张型心肌病患者心率过于缓慢,有必要置入永久性起搏器。少数患者有严重的心律失常,危及生命,药物治疗不能控制,1VEF30%,伴轻至中度心力衰竭症状、预期临床状态预后良好的患者建议置入心脏电复律除颤器(ICD),预防猝死的发生。

心脏再同步化治疗(CRT):大约1/31VEF降低和NYhA心功能Ⅲ~Ⅳ级的心力衰竭患者,QRS增宽大于120ms,提示心室收缩不同步。有证据表明,心室收缩不同步导致心力衰竭死亡率增加,通过双腔起搏器同步刺激左、右心室即CRT,可纠正不同步收缩,改善心脏功能和血流动力学而不增加氧耗,并使衰竭心脏产生适应性生化改变,能改善严重心力衰竭患者的症状、提高6分钟步行能力和显著改善生活质量。8个全球大范围随机临床试验资料提示,1VEF35%、NYhA心功能Ⅲ~Ⅳ级、QRS间期>120ms伴有室内传导阻滞的严重心力衰竭患者是CRT的适应证。

(4)外科治疗

近年来,药物和非药物的治疗广泛开展,多数扩张型心肌病患者生活质量和生存率提高,但部分患者尽管采用了最佳的治疗方案仍进展到心力衰竭的晚期,需要考虑特殊治疗策略。

左室辅助装置治疗可提供血流动力学支持,建议对于等待心脏移植或者不适于心脏移植的患者或估计药物治疗1年死亡率大于50%的患者,给予永久性或“终生”左室辅助装置治疗。

对于常规内科或介入等方法治疗无效的难治性心力衰竭,心脏移植是目前唯一已确立的外科治疗方法。但目前我国心脏移植手术开展还较少,与技术因素、传统观念、供体缺乏和手术费用昂贵等有关。心脏移植的绝对适应证:①心力衰竭引起的严重血流动力学障碍,包括难治性心源性休克、明确依赖静脉正性肌力药物维持器官灌注、峰耗氧量低于10m1/(kg·min)达到无氧代谢。②所有治疗无效的反复发作的室性心律失常。相对适应证是:①峰耗氧量低于11~14m1/(kg·min)(或预测值的55%)及大部分日常活动受限。②反复发作症状又不适合其他治疗。③反复体液平衡/肾功能失代偿,而不是由于患者对药物治疗依从性差。未证实的适应证是:①1VEF低。②有心功能Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭病史。③峰耗氧量大于15m1/(kg·min)(大于预测值的55%)而无其他指征。

(5)探索中的方法

目前扩张型心肌病的治疗主要针对心力衰竭和心律失常,现有的抗心力衰竭药物能在一定程度上提高患者的生存率,但至今仍无有效的治疗措施从根本上逆转心肌细胞损害、改善心脏功能。对于扩张型心肌病病因及发病机理的阐明,有助于探索针对扩张型心肌病的早期防治。

①免疫学治疗

扩张型心肌病患者抗心肌抗体介导心肌细胞损害机制已阐明,临床常规检测抗心肌抗体进行病因诊断,有助于对早期患者进行免疫学治疗。新近诊断的扩张型心肌病(出现症状时间在6个月内)患者静脉注射免疫球蛋白,通过调节炎症因子与抗炎因子之间的平衡,产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。实验研究发现抗CD4单抗可以抑制CD4+Th2细胞介导产生抗心肌自身抗体,可望早期阻止扩张型心肌病的进展。

②中医药疗法

临床实践发现生脉饮、真武汤等中药可以明显改善患者心功能。黄芪具有抗病毒、调节免疫和正性肌力的功效。国家九五攻关进行的多中心临床试验证明中西医结合疗法治疗扩张型心肌病有一定希望。

③细胞移植

骨髓干细胞具有多向分化能力,有报道骨髓干细胞移植至心脏可以分化为含连接蛋白的心肌细胞而与原心肌细胞形成缝隙连接,参与心脏的同步收缩抑制左室重构,还可分化为内皮祖细胞在缺血区能形成新的营养血管,促使心脏功能的恢复。在美国,扩张型心肌病心力衰竭细胞治疗已初步形成规则,部分市场化,FDA已介入。用统一的细胞株培养、扩增后由导管或手术时注入心脏,主要用肌原细胞作为研究实践应用,部分进入Ⅱ期临床。

④基因治疗

随着分子生物学技术的发展,发现基因缺陷是部分患者发病机制中的重要环节,通过基因治疗扩张型心肌病也成为目前的研究热点。近年实验研究发现补充正常de1ta-SG基因、肝细胞生长因子基因治疗扩张型心肌病仓鼠,可改善心功能、延长寿命;转染单核细胞趋化蛋白-1基因治疗可明显减轻自身免疫性心肌炎。基因治疗方法的探索将有助于寻找治疗家族遗传性扩张型心肌病的方法。

7.预后

扩张型心肌病的病程长短不等,一旦发生心衰,则示预后不良,据报告5年随访的病死率为35%,10年随访的病死率为70%。预后不良者决定于下列因素:①年龄≥55岁;②心胸比率>0.55;③心脏指数(CI)31/(min·m2),④左室舒张末压(1VEDp)>20mmhg;⑤右室功能减低;⑥心电图出现1BBB、低电压及Q波者,其预后约有25%~45%发生猝死。

8.其他继发性扩张型心肌病

(1)心动过速性心肌病

心动过速性心肌病是一种少见的、具有可逆性的,以左室明显扩大和射血分数显著降低为主要临床表现的心肌病。这类心肌病的最大特点为可逆性,即及时终止和消除其相关的心律失常,心功能可以完全恢复。因此,尽早识别这一类型心肌病,及时根治其心律失常病因,具有极大的临床意义。

心动过速性心肌病的诊断:①左室明显扩大和射血分数显著降低为主要临床表现;②慢性心动过速发作时间超过每天总时间的12%~15%以上,包括窦房折返性心动过速、房性心动过速、持续性交界性心动过速、心房扑动、心房颤动和持续性室性心动过速等;③心室率多在160次/分以上,少数可能只有110~120次/分,与个体差异有关。

由于快速心律失常是心肌损害的唯一或主要因素,因此彻底根治心律失常或有效控制心室率是治疗的主要策略。在心律失常或心室率得到根治或有效控制后,心功能可以完全或部分恢复,左室容积可以逐渐缩小。导管消融是根治这一心肌病的首选方法。无法通过导管消融根治的心律失常,药物治疗也是一种选择。有研究显示,对于单纯的心动过速性心肌病患者,心室率的控制同节律控制一样可以有效地改善左室射血分数,缓解临床症状,并预防心动过速性心肌病的复发。对于难以控制的室上性快速性心律失常,可以考虑进行房室结导管消融联合起搏器植入治疗,从而获得彻底的心室率控制。对于植入永久起搏器的患者,长期的异位起搏也可诱发心力衰竭,即造成心律失常性心肌病。因此,生理性起搏,包括起搏部位和起搏模式的选择,是预防这一并发症的关键。

(2)酒精性心肌病

发病与长期大量的酒精摄入(WhO标准:女性>40g/天,男性>80g/天,饮酒5年以上)有密切关系,具有典型扩张型心肌病的血流动力学变化、症状、体征及影像学所见,戒酒后病情可自行缓解或痊愈。

(3)围产期心肌病

一种发生在妇女分娩前、后(妊娠最后1个月或产后5个月内),病因不明,以心肌病变为基本特征和以充血性心力衰竭为主要表现的心脏病变。缺乏有效的预防手段,治疗上以对症治疗为主。

(4)克山病

克山病是一种原因未明的以心肌病变为主的疾病,亦称地方性心肌病。于1935年在我国黑龙江省克山县发现,因而命名克山病。主要病变是心肌实质变性,坏死和纤维化交织在一起,心脏扩张,心室壁不增厚,附壁血栓常见,光镜下可见心肌变性坏死,电镜下可见线粒体肿胀,嵴分离和断裂。克山病是一种流行于荒僻的山岳、高原及草原地带的以心肌病为主的疾病。表现为心力衰竭,各种严重心律失常,甚至有心源性休克。治疗主要针对充血性心力衰竭(参照扩张型心肌病治疗)。急性发病者可采用大剂量维生素C静脉注射,对低血压或休克患者应用维生素C和补充血容量后血压仍未回升时,可应用血管活性药物如多巴胺、间羟胺和去甲肾上腺素等。

三、肥厚型心肌病

肥厚型心肌病(hypertropic cardiomyopathy,hCM)是一种原因不明的心室肌不均匀肥厚为特征的心肌疾病,根据病变的部位以及血流动力学变化和临床表现的不同,主要分为两种类型:非梗阻性肥厚型心肌病,病变在左心室室壁和室间隔,而左心室流出道无梗阻和压力阶差;梗阻性肥厚型心肌病(hypertropic obstructive cardiomyopathy,hOCM),病变以室间隔增厚为主,心室腔缩小,左心室流出道有梗阻和压力阶差。

1.病因

已经证明肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的家族遗传性疾病,为肌力产生障碍的原发性肌原纤维疾病,由于编码收缩蛋白的基因缺陷所致如β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白连接蛋白C、atropomyosin和肌钙蛋白T、肌钙蛋白Ⅰ等异常蛋白造成舒张期肌丝的松弛受损。目前,至少已有15个突变基因,超过400个位点突变与肥厚型心肌病的临床表型相关。此外,机体儿茶酚胺分泌增加和/或机体对儿茶酚胺的过度敏感,以及原癌基因表达异常亦可能导致肥厚型心肌病。

2.病理和病理生理

病理改变:心脏外观扩大,心肌肥厚,可见散在纤维化病灶、乳头肌肥大、游离壁和室间隔均可肥厚。90%患者为非对称性室间隔肥厚,5%则为对称性,3%为心尖肥厚,2%为其他特殊部位肥厚。组织学上可见心肌纤维排列紊乱及肥大,核肥大且形态明显异常,核周有“光环”围绕,系严重糖原堆积,具特异性和诊断价值。

病理生理:①梗阻性肥厚型心肌病患者室间隔异常不对称。心室收缩期时,肥厚的室间隔突出于心腔中,造成流出道梗阻,左室流出道产生的高速血流将二尖瓣前叶吸引向前,向室间隔移位与肥厚的室间隔相撞,这种二尖瓣叶的移位称之为“二尖瓣前叶前向运动”常伴二尖瓣反流;②心脏舒张功能不全,左心室舒张末期压力增高,引起肺静脉淤血;③心肌肥厚,心肌内毛细血管的密度相对下降及小血管内膜、中层的增厚,左心室舒张压升高造成心肌耗氧增加等引起心肌供血不足。

A.肉眼观B.组织切片

3.临床表现

(1)症状

其临床表现多种多样,劳力性呼吸困难和心绞痛为最常见的症状,有的病人会有乏力、心悸、晕厥等症状,猝死为最严重的并发症。研究发现,症状可能与左室流出道的压差有关,但猝死与其不一定相关。肥厚型心肌病是儿童和青少年心源性猝死的最常见病因。发生猝死的机制可能与下列因素有关:阵发性心房颤动、窦性心动过速伴异常的血管反应和/或心肌缺血(年轻患者)、持续性单形性室性心动过速、突然流出道梗阻、经房室旁路前传的快室率心动过速,以及房室传导阻滞等。对梗阻性肥厚型心肌病患者发生猝死的危险因素评价:①病史:原因不明、运动易诱发的晕厥史;曾有过心跳停止史;有心脏性猝死家族史等;②超声心动图:严重左室壁肥厚≥30mm时,发生心脏性猝死的风险性高;③24小时动态心电图:如若ho1ter记录到非持续性室性心动过速,则发生猝死的危险性明显增加,在儿童和年轻患者风险可增加8倍;④运动试验时的血压反应:直立运动时血压下降或升高较静息时血压25mmhg,可预示发生猝死的危险性,但准确性较低,仅为15%;⑤其他预测因素:放射性核素扫描、心血管造影、电生理检查和晚电位等,有一定的预测价值;⑥遗传测试:Troponin T基因突变、β肌凝蛋白、Arg403G1u和Arg453Cys突变均可能与猝死有关。

(2)体征

典型体征为胸骨左缘3~5肋间粗糙的收缩中晚期喷射样杂音伴震颤,为左室流出道梗阻所致。50%患者在心尖部可闻及收缩期杂音,是由于相对性二尖瓣关闭不全所致。部分患者可闻及第三心音及第四心音。

(3)辅助检查

①心电图

表现为左室肥厚和ST-T改变,常有长期存在的以V3、V4为中心的巨大T波倒置,30%-50%可出现病理性Q波,多见于Ⅱ、Ⅲ、aVF、aV1或V4-V6导联。

②X线检查

心脏正常或轻度增大,以左室为主,左房也可扩大。

超声心动图:室间隔非对称肥厚,心腔变小,左室收缩内径缩小,室间隔与左室后壁厚度(IVS/1VpW)>1.3~1.5或室间隔≥15mm;二尖瓣前叶收缩期前向移动(SAM现象)与肥厚的室间隔相接触;左室流出道狭窄,20mm;主动脉瓣在收缩中期提前关闭,呈半闭锁状态。

二尖瓣前叶在收缩期向前方运动(SAM现象)

③心导管检查

左室舒张末压上升,有梗阻者左室腔与流出道压差>30mmhg;心室造影显示左室腔变形,呈香蕉状、舌状、纺锤状(心尖部肥厚时)。冠脉造影多无异常。

④核磁共振成像(MRI)

直观反映心室壁肥厚、室腔变窄。特殊部位心肌壁肥厚和对称性肥厚有价值。

⑤心内膜心肌活检

心肌细胞畸形肥大,排列紊乱。

4.诊断

临床诊断肥厚型心肌病的主要标准:①超声心动图左心室壁或(和)室间隔厚度超过15mm;②组织多普勒、磁共振发现心尖、近心尖室间隔部位肥厚,心肌致密或间质排列紊乱。次要标准:①35岁以内患者,12导联心电图I、aV1、V4~6导联ST下移,深对称性倒置T波;②二维超声室间隔和左室壁厚11~14mm;③基因筛查发现已知基因突变,或新的突变位点,与肥厚型心肌病连锁。排除标准:①系统性疾病,高血压病,风湿性心脏病二尖瓣病变,先天性心脏病(房间隔、室间隔缺损)及代谢性疾病伴发心肌肥厚;②运动员心脏肥厚。临床确诊肥厚型心肌病标准:符合以下任何一项者:1项主要标准+排除标准;1项主要标准+次要标准3即阳性基因突变;1项主要标准+排除标准2;次要标准2和3;次要标准1和3。左室与主动脉流出道压差超过30mmhg诊断梗阻性肥厚型心肌病。肥厚病变集中在室间隔和左室近心尖部,心电图I,aV1,V4~6导联出现深度、对称、倒置T波时要考虑心尖肥厚型心肌病,确定诊断依靠二维超声心动图、多普勒、磁共振等影像检查。

5.治疗

(1)药物治疗

药物治疗应是肥厚心肌病的首选治疗手段。药物治疗的主要目的在于:控制心室率,使心室充盈及舒张末容量最大化;减低心肌收缩性,改善心肌顺应性;控制心律失常。药物的选择应基于药物的疗效和潜在的不良反应。

①β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是第一个被用梗阻性肥厚型心肌病的药物,在有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者中,β受体阻滞剂通常是首选治疗,且在初始时对60%~80%的患者有效。β受体阻滞剂对症状缓解及运动耐量的改善主要是通过减慢心率而延长舒张期,增加被动心室充盈,改善心室舒张功能,通过减弱心肌收缩力而减少心肌耗氧,并降低运动过程中的流出道压差。

②钙通道阻滞剂

维拉帕米是目前被广泛应用于梗阻性肥厚型心肌病的钙通道阻滞剂,尤其是对于那些不能耐受β受体阻滞剂治疗的患者。维拉帕米能改善心室充盈并可能减少心肌缺血,故对缓解症状有益。在降低静息状态下左室流出道压差方面,优于β受体阻滞剂。对于存在动力性梗阻患者中,可以使Va1sa1va动作、亚硝酸异戊酯等诱发的左心室流出道压差平均减少25mmhg以上。有严重肺动脉高压和重度左室流出道梗阻的患者应慎用维拉帕米,因其扩外周血管作用可导致严重的血流动力学紊乱。亦有研究表明在使用维拉帕米后有发生死亡的报道,因此不推荐在有严重流出道梗阻的患者中使用维拉帕米。

③丙吡胺

丙吡胺是Ⅰa类抗心律失常药物,具有强力负性肌力作用。紧急给予丙吡胺可通过降低左心室心肌收缩力和提高全身血管阻力而减少或消除休息或激发状态下左心室流出道的收缩压差;同时左心室舒张末期压力、射血时间以及二尖瓣反流也有所减低,而心输出量或心率不会有明显变化。有报道它能改善梗阻性肥厚型心肌病患者的临床症状和血流动力学参数,但在许多患者中其初始治疗所获得的益处会随时间而减少。由于丙吡胺可能缩短房室结传导时间,因而在有阵发性心房颤动患者中可增加心率,建议应与小剂量β阻滞剂合用。对于伴前列腺肥大者不用或慎用。

(2)非药物治疗

梗阻性肥厚型心肌病患者有一部分不能耐受有效的药物治疗,而且一部分患者虽经药物治疗后仍存在严重的症状,对此类患者我们选择非药物治疗。目前非药物治疗手段包括手术治疗和介入治疗。

①外科手术治疗

对一些在基础状态下有明显症状,左心室流出道压力差静息时≥50mmhg或应激后压差≥100mmhg,室间隔极厚,药物治疗无效的患者应予手术治疗。目的是增宽左心室流出道,消除二尖瓣收缩期前移和室间隔与二尖瓣的接触。最常用的是经主动脉途径的室间隔心肌切开或部分切除术(Morrow手术),该手术可同时行二尖瓣置换术,通过消除二尖瓣前叶同向运动来消除左室流出道压差。肥厚室间隔切开-切除术可使70%的患者临床症状缓解,近年来手术死亡率由5%~10%降至1%~2%,10年生存率为88%,20~26年生存率为72%。手术的并发症有束支阻滞,约有5%的病人出现完全性房室传导阻滞,需要装永久性心脏起搏器,此外还有室间隔穿孔、主动脉瓣关闭不全,心率失常,左室心功能恶化等并发症。该手术治疗方法在我国尚未大规模推广,主要原因是要达到1%~2%死亡率需要相当熟练的手术技巧及经验,且创伤较大,病人接受性差。对于各种治疗无效者,可选择心脏移植手术,但心脏移植在我国面临供体短缺的问题。

②DDD起搏器治疗梗阻性肥厚型心肌病

DDD起搏器于20世纪70年代开始应用于梗阻性肥厚型心肌病的治疗,其作用机制为起搏点位于右心室心尖部,心室最早除极从右心室心尖开始向整个心室扩散,使得心室间隔预先除极激动在整个左心室收缩射血之前,已提前收缩而移开左心室流出道,因而跨左心室流出道压力阶差减少,同时收缩期二尖瓣前叶前移消失,也使左心室流出道拓宽,进一步使左心室流出道压力差降低,增加心排血量,使临床症状缓解。我国学者的临床研究结果表明,DDD起搏不同AV间期均显示左心室流出道压力差下降显著,心排血量升高明显,但以AV间期100ms时效果最佳,二尖瓣前叶前移运动明显改善。其他指标无显著变化,其结论DDD起搏治疗梗阻性肥厚型心肌病临床效果初步满意。目前认为,双腔起搏能降低流出道压差约30%~50%,心功能和生活质量改善,但客观指标(运动耐量)并未改善,而且对于长期DDD起搏治疗的确切效果尚需进一步研究,故该治疗尚不能作为药物治疗无效的梗阻性肥厚型心肌病患者的首选治疗。

③经皮经间隔心肌化学消融术(pTSMA)

pTSMA是近年来出现的又一治疗梗阻性肥厚型心肌病的新方法,由英国医生Sigwart于1995年首次应用于临床。其作用机制为通过向冠状动脉一支或多支间隔支内注射酒精引起靶血管支配区的心肌坏死,引起肥厚的室间隔心肌萎缩,从而使狭窄的左室流出道扩张,以达到减少或消除左心室流出道压力差,减轻临床症状的目的。pTSMA的适应证为伴有室间隔厚度≥18mm,静息时左心室流出道压力差≥50mmhg,或静息时仅30~50mmhg而应激时≥70mmhg的严重症状性梗阻性肥厚型心肌病患者且药物治疗无效或对外科手术有高度危险的患者,此外尚需患者心脏血管的解剖适于行pTSMA。pTSMA的并发症主要为高度或完全性房室传导阻滞的发生,其他少见并发症有前降支撕裂、冠脉内血栓、心室颤动、室性心动过速等。pSTMA为21世纪梗阻性肥厚型心肌病新的选择性治疗措施,其疗效是肯定的,对药物治疗无效的病人,应考虑选择这种治疗方法。

④心内膜间隔心肌射频消融术

德国医生1awrenz等于2004年6月报道了首例应用心内膜间隔心肌射频消融术治疗梗阻性肥厚型心肌病病例,取得了明显的效果。这种新方法是介入治疗梗阻性肥厚型心肌病的又一尝试,可能会成为外科手术和pTSMA之外的又一有效治疗措施,我们期待有关该治疗方法的大规模临床试验的完成。

⑤除颤起搏器(ICD)的植入

研究证实,β受体阻滞剂和其他药物不能降低猝死发生率。对国外7项高危病人随机对比研究的荟萃分析:与药物治疗相比,对于高危病人,安置除颤起搏器(ICD)作为一级预防可使2年死亡率的风险降低53%;如作为二级预防,可使死亡风险降低28%。因此,对肥厚型心肌病伴有猝死高风险的病人,一级和二级的预防性植入ICD是有效的,可预防猝死,延长患者寿命。装置ICD的适应证:心脏骤停存活者,有家族成员猝死记录,恶性基因型患者,晕厥,多形反复发作持续性室性心动过速,运动时低血压。其他如终末阶段心脏酒精消融致恶性室性心律失常,冠状动脉疾病,弥散性肥厚。排序越前,适应证越明显。但ICD十分昂贵,青少年肥厚型心肌病置入后的长期监护和随访是另一个新问题。

(3)治疗方法的选择

对无症状的肥厚型心肌病患者是否用药存在分歧,部分学者主张无症状不用药。肥厚型心肌病病程呈现典型的心室重构进程,为了延缓和逆转重构,建议服用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂,小到中等剂量。

对已出现呼吸困难、运动受限患者,建议用丙吡胺100~150mg每天4次,治疗流出道梗阻效果优于β受体阻滞剂。对有症状又有室上性心动过速的肥厚型心肌病患者建议用胺碘酮,通常不与丙吡胺合用。不推荐ACEI药物,出现明显心功能不全、心脏扩大的终末阶段疾病时可适当应用,不主张硝酸甘油、利尿剂等降低前后负荷药。

肥厚型心肌病患者出现严重呼吸困难、心绞痛、晕厥前期和晕厥表示存在或出现明显梗阻,通常由于前负荷下降,β受体阻滞剂、维拉帕米减量或停药等引起。药物治疗后不能改善,并出现主要危险因素,如心脏骤停、持续性室性心动过速、流出道压差超过30mmhg、心室壁厚超过30mm等,属于药物难治性患者,可选择非药物治疗。肥厚型心肌病伴心房颤动患者易发栓子及脱落,推荐用华法林抗凝。肥厚型心肌病患者二尖瓣最易患心内膜炎,此类患者在手术前应预防性应用抗生素。急性梗阻由二维超声心动图确定后,应紧急卧位,抬高双腿,如有贫血,纠正贫血。静脉给予去氧肾上腺素升高血压,10mg/500m1葡萄糖溶液,5~9m1/min或100~180滴/min。血压稳定后,维持40~60滴/min。静注β受体阻滞剂、普萘洛尔1mg,必要时临时双腔起搏。

6.预后

肥厚型心肌病的自然病程可以很长,呈良性进展,最高年龄超过90岁,75岁以上的达到23%。肥厚型心肌病的主要死亡原因是心原性猝死51%,心力衰竭36%,卒中13%。16%猝死者在中等到极量体育活动时发生。

四、限制性心肌病

限制性心肌病(restrictive cardiomyopathy,RCM)是一种较少见的心肌病,发病率明显低于扩张型心肌病和肥厚型心肌病,其病理改变为心内膜和内膜下纤维组织增生,心内膜明显增厚和纤维化,心室壁变硬,心室腔缩小或闭塞,心室舒张功能明显降低,但心室收缩功能正常或轻度降低,一般无心肌肥厚和心包病变。本病多发生于热带和温带,早期可表现为发热、全身倦怠,多见于嗜酸粒细胞增生者,后期多出现心力衰竭、肺循环栓塞。临床表现为缓慢发展的右心衰竭,其中肝肿大、腹水、水肿和颈静脉怒张较为突出,血流动力学改变与缩窄性心包炎相似。

超声心动图是确诊限制性心肌病的重要方法,约82%患者表现为心室腔缩小、心尖闭塞、心内膜回声增强、房室瓣关闭不全、心房扩大和附壁血栓,二尖瓣呈多层反射、后叶常无活动。E峰≥1.0m/s,A峰≤0.5m/s,E/A比值≥2.0,等容舒张时间缩短≤70ms。心内膜心肌活检可确诊。

利尿剂和血管扩张剂可缓解症状,但应注意小剂量使用,避免降低心室充盈而影响心排出量。舒张功能损害明显者,发生快速性房颤时可应用洋地黄制剂改善心室充盈。有附壁血栓或发生栓塞者应华法林抗凝。可以手术切除附壁血栓和纤维化的心内膜,置换二尖瓣与三尖瓣。

五、致心律失常性右室心肌病

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricu1ar cardiomyopathy,ARVC)又称为右室心肌病、致心律失常性右室发育不良,是一种右室发育不良导致的心肌疾病。1977年Fontaine等首次描述该病。ARVC是一种以心律失常、心力衰竭及心源性猝死为主要表现的非炎性非冠状动脉心肌疾病,多见于青少年时期。患者右心室常存在功能及结构异常,以右室心肌,特别是右室游离壁心肌逐渐被脂肪及纤维组织替代为特征。ARVC遗传和家族背景明显。

1.病因和发病机制

致心律失常性右室心肌病常表现为家族性,家族性发病约占30%~50%,由于疾病常常无临床症状,因此需要亲属接受心血管系统的检查以排除家族史,避免得出散发的错误结论。家系研究已经证实9种不同的染色体显性遗传与本病相关,已确定5种基因突变与发病相关。心肌雷诺丁受体基因是首先被发现的致病突变基因,该基因突变使细胞内钙调控蛋白功能失衡导致心律失常的发生。仅根据目前已知的ARVC基因突变尚不能完全解释本病的发病机制。不同的致病基因可以导致不同类型的ARVC,但有相似的组织和电生理变化。有多种理论解释发病机制,包括基因发育不良假说、转分化假说以及凋亡假说。ARVC中发生的室性心律失常可能涉及多种机制,通常认为常见的持续单形性室性心动过速是由于纤维脂肪组织替代了心肌细胞,产生了折返所致。

2.临床表现和诊断

临床表现复杂多变,约半数以上患者有不同程度的心悸,1/3患者发生过晕厥,近1/10的患者以恶性心脏事件为首发症状,家系患者中半数左右可出现心源性猝死,心力衰竭较为少见,发生率不足1/10。部分患者可出现胸痛和呼吸困难等非特异性症状,所有症状易出现于运动时。

心电图特征包括除极异常和复极异常。除极异常的表现有:①不完全性右束支传导阻滞或完全性右束支传导阻滞;②无右束支传导阻滞患者右胸导联(V1~3)QRS波增宽,超过110ms,此项标准由于具有较高的特异性,已作为主要诊断标准之一;③右胸导联R波降低,出现率较低;④部分患者常规心电图可以出现epsi1on波。复极异常的心电图表现为:右胸导联(V1~3)出现倒置的T波,与右束支传导阻滞无关。

采用多种影像学手段如超声心动图、右室造影、电子束计算机断层扫描(CT)以及心脏核磁共振检查(MRI)检测到ARVC患者右室结构和功能异常,这些改变从小的室壁瘤伴有局限性室壁运动异常直到明显的心腔扩张伴有弥漫的收缩功能异常,功能异常从轻度室壁运动障碍直至广泛室壁运动功能减退,右室肥厚及小梁形成也见于报道。

欧洲心脏协会(1994年)制定了ARVC的诊断标准,有两项主要标准,或一项主要标准加两项次要标准,或四项次要标准时可诊断本病,建议参考和采用这一诊断标准(表2-4)。表2-4诊断ARVC的主要标准和次要标准主要标准次要标准家族史外科或尸检证实为家族性疾病①家族史有早年猝死者(35岁),临床疑似ARVC导致

②存在ARVC家族史心电图除极/传导异常①:右胸导联(V1~3)的QRS波群终末部分出现epsi1on波

②QRS波群局部性增宽(>110ms)平均信号心电图提示晚电位阳性心电图复极异常右胸导联(V2,V3)T波倒置(年龄12岁以上,且无右束支传导阻滞)心律失常①室性心动过速伴持续或非持续左束支阻滞形态,可为体表心电图、动态心电图或运动试验记录

②频发室性早搏,动态心电图大于1000个/24h。续表主要标准次要标准普遍性及(或)局限性功能障碍与结构改变①右心室严重扩张,右室射血分数降低,无或仅有轻度左心室异常

②右心室局限性室壁瘤(运动丧失或运动障碍呈舒张期膨出)

③右心室严重节段性扩张。①右心室轻度普遍性扩张及(或)射血分数降低,左心室正常

②右心室轻度节段性扩张;右心室节段性活动减弱心室壁组织学特征心内膜活检显示心肌被纤维脂肪组织取代,证据由心脏二维超声、心脏造影、磁共振或心肌核素扫描获得3.危险分层

危险分层主要是评估致心律失常性右室心肌病患者心源性猝死的危险度,以下情况属于高危患者:①以往有心源性猝死事件发生;②存在晕厥或者记录到伴血流动力学障碍的室性心动过速;③QRS波离散度增加;④经超声心动图或心脏核磁共振证实的严重右心室扩张;⑤累及左室,如局限性左室壁运动异常或扩张伴有收缩功能异常;⑥疾病早期即有明显症状,特别是有晕厥前症状者。

4.治疗

抗心律失常药物治疗的主要目的在于减轻症状,例如频发室性早搏导致的反复性心悸。由于缺乏循证医学的证据,药物治疗往往根据经验。室性心律失常通常出现于快速心室率之后,提示交感神经的兴奋是一个重要的参与因素,临床常常使用β受体阻滞剂,可能是抑制了交感神经。如果β受体阻滞剂无效,可以应用或加用胺碘酮以抑制室性心律失常。索他洛尔对于治疗室性心律失常的效果也较好,但需要监测QT间期,有专家认为其效果可能优于胺碘酮及β受体阻滞剂。少数患者可考虑应用I类抗心律失常药物或几种抗心律失常药物联用,应在有经验的专家指导下进行,不推荐常规使用。患者如出现心房颤动、明显的心室扩张或室壁瘤时应抗凝治疗。

ICD治疗可以增加生存率,是目前唯一明确有效预防心源性猝死的治疗措施。临床研究证实ICD治疗可以改善预后,降低死亡率。建议在高危患者,特别是存在室性心动过速或晕厥证据患者中安装ICD。

射频消融可以用于治疗AVRC患者的室性心动过速,但成功率多数不到50%,往往易复发或形成新的室性心动过速,因此不作为首选治疗措施。由于相关研究病例数少,缺乏统一的入选标准及前瞻对照随机研究,目前推荐仅在有经验的大中心应用,高危患者在安装ICD下行射频消融,以减少ICD放电次数,延长ICD使用寿命。以上治疗无效的终末期患者建议外科心脏移植治疗。

5.预后

AVRC是一种慢性进展性疾病,有些患者病情长期保持稳定,甚至可健康生活至高龄。虽然本病室性心动过速常反复发作,但药物治疗后预后比其他器质性心脏病引起的左室起源的室性心动过速为好。但有晕厥发作史,特别是反复发作者预后较差。