第7章 冠心病 第9章 冠状动脉微循环

第8章 急性冠脉综合征与心肌标志物

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是不稳定的冠状动脉粥样斑块发生破裂或表面糜烂,继发完全或不完全闭塞性血栓形成、血管痉挛而引起的一系列急性严重的心肌缺血事件,临床表现为不稳定型心绞痛(unstab1e angina pectoris,UA)、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment e1evation myocardia1infarction,STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment e1evation myocardia1infarction,NSTEMI)。UA和NSTEMI是联系密切的两种临床病症,两者在病理机制和临床表现上近似,但严重程度不同。NSTEMI与UA的特异性区别在于,前者的心肌缺血程度和持续时间更为严重,导致了不可逆的心肌损伤(肌细胞坏死),临床上可通过检查心肌损伤相关性生化指标对二者进行鉴别。

ACS发生的病理生理基础可分为以下五类:(1)斑块破裂继发急性血栓形成;(2)进行性机械性血管阻塞;(3)炎症;(4)继发性UA(如严重贫血或甲状腺功能亢进);(5)动力性阻塞(如冠脉痉挛)。其中,最常见的病因是斑块破裂继发急性血栓形成。

不同ACS的病理生理存在差异,以致不同ACS的死亡风险和再发缺血事件率也不同。因此,有效的危险分层和治疗靶点是ACS防治的重点。而早期治疗可以减少心肌损伤,所以ACS的快速诊断和早期治疗是成功救治ACS的关键。因此,在对非外伤性胸痛患者进行早期评估时须做到以下两点:

(1)估计患者的临床表现是否与急性冠脉缺血有关,即与ACS的诊断有关;

(2)估计患者再发心血管事件的风险,包括心源性死亡和再发心肌缺血,即与ACS的预后有关。为此,临床医师在综合分析临床病史、体格检查和心电图结果的同时,还需借助相关心脏标志物的检查。

1.急性心肌梗死的诊断

(1)心肌坏死标志物

当心肌发生坏死后,由于心肌细胞膜的完整性破坏,导致结构蛋白和其他大分子释放至心脏间隙。这些与心肌坏死相关的标志物包括心肌肌钙蛋白I和T、肌酸磷酸激酶及其同工酶、肌红蛋白、乳酸脱氢酶和其他因子。其中,由于高度的组织特异性以及监测性能提高,心肌肌钙蛋白被认为是检测心肌损伤的首选标志物。当缺乏病理学证实时,诊断急性心肌梗死(acute myocardia1infarction,AMI)既需要有反映缺血性心肌损伤的临床证据(临床表现或ECG),还需要有坏死性标志物浓度值变化(升高和/或降低)的证据。因为AMI的识别事关预后和治疗,所以对于所有怀疑ACS的患者均应检查坏死性标志物。

①肌钙蛋白

肌钙蛋白是肌肉组织收缩的调节蛋白,本身是多肽,位于收缩蛋白的细肌丝上,在肌肉收缩和舒张过程中起着重要的调节作用。含有3个亚型:快反应型、慢反应型和心肌肌钙蛋白(cardia1troponin,cTn)。前两者与骨骼肌相关,而后者仅存在于心肌中。骨骼肌和心肌中的肌钙蛋白结构不同。心肌肌钙蛋白是由三条单链多肽构成的络合物,包括cTnI、cTnT和cTnC。特异性心肌异构体cTnC(18ku)是肌钙蛋白的Ca2+结合亚基,与骨骼肌中的肌钙蛋白C相同;cTnT是原肌球蛋白的结合亚基(37ku),与骨骼肌中的肌钙蛋白T表达受不同基因调控;cTnI(24ku)是肌动蛋白抑制亚基,与骨骼肌异构体肌钙蛋白I有大约60%的同源性,但它的氨基末端稍有形态独特的31个氨基酸,因此具有绝对心肌特异性,在婴儿和成人病变及再生的骨骼肌中均不存在。

cTn分子量较肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)小,当心肌受损时cTn更易从心肌细胞弥散出来。cTn主要和肌原蛋白结合,但有6%~8%cTnT和2.8%~4.1%cTnI游离在细胞质中。在缺血损伤早期释放胞质中的cTnT,随后释放胶原纤维的cTnT,形成一个双峰释放图形。而cTnI由于细胞质中含量少,释放更接近于单峰图形。两者一般在心肌损伤后5~8小时外周血中出现,峰值在12~24小时,增高可持续7~10天(cTnI)或10~14天(cTnT)。

自从1987年Cumminsp等首先报道采用测定周围血cTn浓度来诊断心肌梗死以来,越来越多的研究证实cTn在急性心肌梗死中的诊断价值。cTnI和cTnT在急性心肌梗死后3~6小时血液中浓度迅速升高,与CK-MB相当甚至稍早。同时,cTnT和cTnI的诊断窗口期长,对就诊较晚的心肌梗死患者也有一定的诊断价值。cTn被认为是目前最好的确实标志物,已取代CK-MB而成为判断心肌细胞损伤的金标准。2000年美国心脏病学院/欧洲心脏病学会(ACC/ESC)制订了新的心肌梗死的定义,认为只要有典型的cTn的升高和(或)下降,结合缺血症状、心电图Q波形成、心电图ST段抬高或压低、冠状动脉造影这4项中的1项,或病理发现急性心肌坏死,即可诊断为急性、进展性或新近发生的心肌梗死。

相比其他坏死性标志物,cTn的优势在于其已被大量临床试验所充分肯定。当合并骨骼肌损伤时,如外伤或手术后,通过检查肌钙蛋白还更容易识别有无心脏损伤。此外,cTn浓度升高,与CK-MB正常的可疑ACS患者再发心脏事件风险增加之间存在相关性,因此,同样有必要对诊断为UA的患者进行cTn检测。

②肌酸磷酸激酶及其同工酶

肌酸磷酸激酶(creatine kinase,CK)是一种由M和B两个亚基组成的二聚体,包括CK-MM、CK-MB和CK-BB同工酶。CK-BB存在于脑组织中,CK-MM和CK-MB存在于各种肌肉组织中,不同肌肉两者的比例不同。骨骼肌中98%~99%是CK-MM,1%~2%是CK-MB。而心肌中80%左右是CK-MM,20%左右是CK-MB,心肌CK-MB含量较高而有相对特异性。在诸多临床生化指标中,CK-MB曾一度被认为是诊断心肌梗死的“金标准”,已广泛应用多年。但是骨骼肌中亦存在少量CK-MB(1%~3%),当骨骼肌受损时增加B亚单位,使CK-MB升高,因而对心肌损伤的特异性不强。CK和CK-MB在AMI后4~6h即可超过正常上限,24小时达峰值,CK半衰期10~12h,48~72h恢复正常。诊断窗口期为AMI后5~72h。目前倾向用CK-MB含量测定作为心肌损伤的常规检查项目之一。AMI发作后6~36h内,CK-MB敏感性为92%~96%,在ECG阴性AMI患者敏感性79.7%。CK同工酶还可根据等电点的不同电泳分出若干亚型,CK-MB可分为CK-MB1和CK-MB2;CK-MM分为CK-MM1、CK-MM2和CK-MM3。CK-MB2在AMI后2h即上升,10~18h达峰值,12~24h下降。如进一步测定CK-MB亚型,以CK-MB2>1.0U/1,CK-MB2/CK-MB1比值超过1.5为标准,诊断AMI的特异性达95%。亚型比值亦用于判断溶栓疗效。但亚型检测需要等电聚焦电泳、层析、hp1C等方法,耗时而难以普及。检查CK-MB能较早期准确诊断AMI,是当今应用较广的心肌损伤标志物。其浓度和梗死面积有一定的相关,可大致判断梗死范围。还可用于诊断再梗死及检测再灌注。溶栓成功后几小时内,CK-MB还会继续升高,称“冲洗现象”,此后即下降。但CK-MB检测也存在一定缺点,如:特异性较差,特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。在AMI发作6h以前和36h以后敏感性较低。对心肌微小损伤不敏感等。

当不能进行cTn检测时,可选择检测CK-MB(定量法)。尽管CK是心肌损伤的一个敏感指标,但由于它同样大量存在于骨骼肌中,故特异性较差。而CK-MB在心肌细胞中含量要高于骨骼肌细胞,故其敏感性和特异性比CK都高。然而,骨骼肌、小肠、膈肌、子宫和前列腺还存在部分CK-MB,故当上述器官(尤其是骨骼肌)受到严重损伤时,CK-MB的特异性将降低。不同时间点的多次重复检测科发现肌钙蛋白出现特征性浓度变化(升高和/或降低),这可提高AMI诊断的特异性。当肌钙蛋白浓度低于第99个百分位数时,检测CK-MB若发现升高,可提示心脏损伤。与定性法比较,定量法检测CK-MB更精确,故推荐定量法检测CK-MB。

③肌红蛋白

肌红蛋白(myog1obin,Mb)是一种氧结合蛋白,广泛存在于各种肌细胞质内,约占肌肉所有蛋白的2%。Mb分子量小,仅17.8kD,当AMI发生后胞质中Mb释放入血,2h即升高,6~9h达高峰,24~36h恢复正常水平。到目前为止,它是AMI发生后可最早检出标志物之一,故Mb为早期诊断AMI的推荐指标,AMI后2~4h诊断敏感性可达90%左右。心电图结合Mb能提高AMI早期诊断效率,特别是无典型心电图和心绞痛者,能够从单用心电图的62%提高至82%。Mb对AMI的阴性预测值高达100%,在胸痛发作2~12h内,如果Mb呈阴性可排除AMI。同时Mb亦可用于评价溶栓疗效,溶栓成功者,Mb会出现一较小新峰,并在溶栓后2h明显下降。由于Mb恢复快,故为判断再梗死的良好指标,由于cTn和CK-MB,通常再梗死者动态观察Mb将出现新峰。但是Mb特异性较差(60%~95%),各种原因致肌损伤甚至肌肉注射、休克、严重肾衰等血清Mb都会升高。另外,Mb回降快,诊断窗口期短(AMI后2~15h),AMI发作16h测定容易导致假阴性。近年来有学者提出同时检测骨骼肌特异性标志碳酸酐酶Ⅲ(carbonic anhydraseⅢ,CAⅢ),计算二者比值,用以提高诊断AMI的特异性。

④糖原磷酸化酶

心肌缺氧时为了保证功能,大量进行无氧代谢,糖原磷酸化酶(g1ycogen phosphory1ase,Gp)催化、降解糖原,产生糖酵解必需的物质,此时Gp大量表达。心肌缺氧、缺血致细胞损伤,Gp释放出,成为心肌缺血的标志物。Gp是二聚体,分子量188kD,位于心肌肌浆网上,有三种同工酶形式,脑和心肌的GpBB,骨骼肌的GpMM和肝脏的Gp11。GpBB是诊断心肌缺血的最敏感指标。因心肌缺氧、缺血时,GpBB随糖原降解加速进入胞浆,透过胞膜进入血液。GpBB血清浓度升高意味着心肌缺血。在AMI时,GpBB在胸痛发生后1~4h即升高,1~2天恢复正常。在早期(3或6h内)Gp的诊断敏感性优于Mb、cTn和CK-MB,其特异性与CK-MB相似。

⑤脂肪酸结合蛋白

脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein,FABp)是一个至少包括6种低分子量蛋白(14~15kD)的家族,它能和脂肪酸结合,在肌细胞脂代谢中起重要作用,FABp是一种胞浆蛋白,心肌内FABp含量(0.46mg/g心肌)比骨骼肌组织内丰富。AMI胸痛发作后1~1.5h血中即可出现FABp,20小时后消失。FABp诊断早期AMI的敏感性远高于Mb、cTn和CK-MB,在0~3h内,FABp诊断的敏感性达91.4%,与GpBB的敏感性相近。另外还可用于Mb/FABp的比值来增加诊断AMI的特异性。在心肌中,FABp含量较多,其比值仅4.5;在骨骼肌中Mb相对较多其比值高达47。若血中该比值接近4.5,提示FABp主要来自于心肌。

由于CK、乳酸脱氢酶和天冬氨酸转移酶诊断心肌损伤的特异性较差,且已有更多的特异性标志物可替代,所以这些标志物已不再用于MI诊断。

(2)血样采集的最佳时机

MI标志物检测的最佳血样采集时机取决于所用标志物的性质和患者的临床情况(包括发病时间和持续时间以及考虑ACS的可能性大小)。CK-MB在心肌损伤后3~4小时内便开始升高。持续48~72小时后可降至正常。肌钙蛋白开始升高的时间与CK-MB相同,但是持续时间更长,cTnI和cTnT分别是4~7天和10~14天。其原因在于心肌细胞损伤后释放的肌钙蛋白经心脏肌丝缓慢扩散,以致肌钙蛋白代谢动力学持续时间较长。相比之下,肌红蛋白在肌细胞损伤后1h即开始升高,12~24h内可降至正常。

由于上述动力学原因,极早期(1~3小时)心肌坏死不能依靠CK-MB和肌钙蛋白,因为两者最大检验灵敏度实在MI6小时后。因此,大多数MI患者需在入院时及发病后6~9小时抽血检测。然而,对于那些早期结果阴性但临床提示MI的患者,或可疑心肌缺血致再发心血管事件的患者,应在发病后12~24小时后再次复查。对于不伴ST段抬高的患者,在发病8小时后的多次复查能够提高心肌损伤的检测率(从49%提高至68%),并能提高危险评估的准确率。早期反复检测肌钙蛋白和(或)CK-MB,尤其是同时检测肌红蛋白,能够提高MI的早期准确率,以便尽早治疗。有研究显示,每隔2小时反复检测坏死性标志物的浓度变化,可尽快排除MI诊断。

2.AMI的诊断标准

如果临床上出现心肌缺血的表现,且有心肌坏死性标志物浓度升高,则可诊断AMI。临床医师在判断反映相关标志物浓度升高是否因心肌坏死所致,需结合临床病史资料和ECG结果。肌钙蛋白的组织特异性还体现在致损伤机制的特异性(如AMI与心肌炎所致的心肌损伤)。当缺乏可靠心肌缺血证据时,需寻找其他致心脏损伤的病因。

肌钙蛋白的诊断值定义是指,肌钙蛋白浓度值超过同性别参考对照组的第99个百分位数。在出现指征性临床事件期间,肌钙蛋白最大浓度值需≥1次超过上述诊断值,才提示心肌坏死。同样,CK-MB的诊断值是指,CK-MB浓度值超过同性别参考对照组的第99个百分位数。因为CK-MB相比肌钙蛋白的组织特异性较低,因此指南建议,在多数情况下CK-MB检测值需连续≥2次大于诊断值,才能诊断心肌坏死。指南不推荐以CK作为诊断AMI的依据。然而,当不能进行肌钙蛋白或CK-MB检测,而只能检测CK时,推荐CK的诊断值为大于2倍同性别参考值上限。如果CK-MB或CK的浓度值出现动态变化(升高和/或降低),则更有利于AMI诊断。

应用标志物诊断AMI应注意的事项:

AMI诊断明确后,连续测量CK-MB能够为AMI治疗提供指导信息。在某些情况下,可联合运用早期坏死性标志物与肌钙蛋白。尽管坏死性标志物对于诊断AMI具有关键作用,但其他诊断手段仍然具有重要意义。尤其重要的是,ECG提示急性ST段抬高且同时存在与之相符的临床表现对于急性STEMI的诊断具有很高的阳性诊断价值,是尽早进行冠脉再灌注治疗的重要依据。AMI患者在发病6小时内往往还不曾出现坏死性标志物的浓度值变化,但考虑到STEMI患者尽早治疗与预后的密切关系,故不应为了等待确诊性标志物结果而延误治疗。

3.ACS危险分层及死亡预测

对ACS患者的危险分层对该综合征的治疗和预后判断至关重要。低危患者可以避免不必要的治疗从而极大节约医疗开支;高危患者则可及早进行介入治疗从而降低心血管事件发生率;有可能发展成高危患者的中危患者应该密切监护并给予恰当治疗。早期主要根据心电图变化对患者进行危险分层,ST段变化≥1mm(ST段压低或一过性抬高)或T波倒置≥3mm是预后不良的重要标志。Braunwa1d分级是第一个根据患者就诊时情况进行危险分层的分级标准。另有研究报道年龄、糖尿病、高血压、血流动力学不稳定(充血性心力衰竭、低血压等)等也是心血管事件发生的显著预测因子。近十几年来大量研究报道了多种生物标志物在ACS患者危险分层中的价值。

(1)心肌肌钙蛋白

cTn升高除提示心肌损伤外,还可提示其他病理生理异常。NSTEACS患者的冠脉造影资料显示,肌钙蛋白浓度升高还提示:①冠脉病变更复杂且更严重;②显性血栓更频发;③罪犯血管的血流受损更严重;④心脏微血管灌注受损;⑤血管扩张术后预后不良,临床表现为尽管心外膜血管开放,但其血流显著减慢(所谓的“无复流”),这种现象被认为是远端微血管阻塞所导致。

由于cTn对心肌损伤的高度敏感有可能检测到极细微的心肌坏死,在心肌梗死的患者中cTn升高的程度越高,说明坏死的程度越严重。App1e等报道急性心肌梗死的血清cTnI峰浓度与心肌梗死的面积呈正相关,而且血清cTnI峰浓度与1VEF呈明显负相关。章耀等人以5μg/d1作为判定阈值对182例心肌梗死患者进行分组,B组cTnI含量平均值(2.11±1.56)μg/d1,而A组(32.50±29.36)μg/d1,明显高于B组。比较住院期间两组心力衰竭和心源性死亡等事件的发生率,结果显示cTnI水平明显升高的A组1VEF下降,严重心力衰竭、肺水肿和住院期间病死率明显高于B组。全部患者的总死亡率为10%,和文献报道的11.8%相近,但A组明显高于B组,分别为19.4%和3.6%。张铸等报道136例急性心肌梗死患者血清cTnI峰浓度升高者占死亡总数的89.5%,认为血清cTnI峰浓度明显升高者住院期间死亡危险增加。

E11iott等对1404例UA患者进行42天的随访,发现入院24小时内cTnT≥0.4ng/m1的患者死亡率高于cTnT<0.4ng/m1的患者。Kontos等人测定了4123例NSTEACS患者的cTnI,并根据其水平分为阴性、低、中、高四组,以比较不同水平cTnI对NSTEACS患者的预后预测价值。结果在4123例入选患者中有893(22%)例检测出cTnI,入院30天和6个月的死亡率随cTnI水平升高而明显升高。hakim Benamer等人选取100例UA患者,并经冠脉造影证实存在冠脉病变,研究cTnI与造影结果和心脏时间发生的关系。结果表明,入院24小时内cTnI升高(≥0.4ng/m1)是高危血管造影解剖的独立预测因子(包括血栓、血管闭塞和偏心损伤)。而且无论是否进行冠脉成形术,这种血管造影解剖均伴有发生心血管事件的较高风险。国内也有类似报道。丁文惠等人观察了112例UA患者cTnT水平与住院期间急性心肌梗死、心脏性死亡和难治性心绞痛发生率的关系。经过校正年龄、性别、心绞痛分级和心电图改变等因素后,cTnT升高仍然是AMI和复合终点事件(AMI和心脏性死亡)的独立危险因素,其相对危险度的估计值分别为8.2和9.3。

cTn对介入治疗后NSTEACS患者的危险分层也有重要作用。有研究检测73例ACS患者基础cTnI水平及pCI后6小时、14小时和24小时cTnI水平。根据cTnI衍变分为两组,第一组术后24小时cTnI较基础水平降低或无明显改变;第二组术后24小时cTnI较基础水平增高。结果发现,随访平均43周后两组恶性心血管事件(死亡、非Q波心肌梗死、冠脉搭桥、再次pCI)发生率分别为8.5%、7.3%。cTnI升高对恶性心血管事件的阳性预测值为0.73,阴性预测值为0.92。1enderink等人对1265例NSTEACS患者进行4年随访,发现cTnT升高的患者死亡和心肌梗死的发生率增高。上述研究都显示了cTnT的水平无论是对患者的短期预后还是对患者的长期预后,都是一项独立的预测指标。Rottbauer等总结了1991~1995年世界范围内关于cTnT的12个临床试验结果,在入选的4000多例UA患者中,cTnT升高者占患者的9%~64%(平均33%),他们的心脏事件(AMI和猝死)发生率远高于cTnT正常者,证明UA患者若出现cTnT升高,则提示预后不良。

另有META分析表明在NSTEACS患者,cTnI升高和cTnT升高与发病30天的恶性心血管事件的累计OR值分别为4.9和4.6,显示cTn升高直接影响UA患者的近期临床心血管事件的发生和长期预后,可预测心脏性猝死和其后心肌梗死(再梗)的危险,且其升高程度与新的心血管事件发生地危险性相关。是冠心病心血管事件的独立危险因子。以上研究已充分证明在ACS的患者中,cTn有评估预后的价值。

心肌坏死时伴CK升高,也是评估ACS患者的一个重要预后因子。此外,坏死性标志物浓度升高常提示与之相一致的短期和长期死亡率的风险程度。有研究显示,随着NSTEACS患者入院时CK-MB浓度值得升高,其30天死亡风险也将相应升高。运用cTn提高了心肌损伤的检出率,并进一步提高了临床医师的风险评估能力。从已完成的至少26项研究结果来看,cTn无疑是ACS患者死亡和再发缺血时间的独立危险预测因子。现有证据表明,对于那些怀疑NSTEACS的患者,肌钙蛋白浓度升高者的死亡和再发MI风险要比正常者大约高4倍。同样,对于STEMI患者而言,入院时cTn浓度升高也常提示其短期死亡率显著升高。

cTn检测所提供的预后不依赖其他重要的临床危险因素(包括年龄、ST段偏离以及合并心衰),且能够形成互补。肌钙蛋白浓度升高的患者风险越高,这对于CK-MB浓度正常的患者同样如此。正因为如此,肌钙蛋白是所有怀疑ACS患者危险评估的首选标志物,且cTnI和cTnT的评估价值几乎相等。

(2)脑利钠尿肽

脑利钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNp)简称脑钠肽、脑钠素,在1988年首先由Sudoh从猪脑组织中分离出来,是内源性利钠肽家族的重要成员之一,主要由心脏分泌,其中60%~80%来自于心室肌细胞。具体利钠、利尿、扩张血管和抑制肾素、醛固酮分泌作用。

脑钠肽基因位于人的1号染色体的远端短臂上,与心钠肽基因紧邻。大约在心钠肽基因上游8kb的位置。BNp基因前体由3个外显子(exon)和2个内含子(intron)组成,在转录mRNA时去掉2个内含子形成编码134肽的成熟mRNA,翻译后形成前脑利钠尿肽(pre-BNp),包括26个氨基酸残基的信号肽序列和108个氨基酸残基的脑利钠尿肽前体(pro-BNp,又称γ-BNp)。在分泌过程中剪切掉信号肽形成脑利钠尿肽前体。在心脏中脑利钠尿肽前体经剪切,去掉N-末端的76个氨基酸残基(NT-BNp)形成成熟的32个氨基酸残基的脑钠肽。NT-BNp没有生物学活性,但是当BNp的分泌合成增加时,血浆中其前体的降解产物NT-BNp也相应增多,也有研究发现NT-BNp增长比例及增长幅度比BNp更为显著。因此,两者都是与心脏疾病相关的血清标志物。

通常认为,ACS时的BNp水平上升是对心肌缺血的一种反应。由于BNp水平与心功能相关,在一些急性心肌梗死患者,升高的BNp水平直接反映了左室功能障碍的受累程度。梗死周边的心肌组织张力增加使BNp的表达上调;不稳定型心绞痛所致的心肌缺血,由于局部心肌收缩受抑,同样能使室壁局部的张力升高。即使没有心肌坏死(表达为心肌肌钙蛋白释放)和左室功能障碍,可逆损伤引起的心肌缺血也能致左室室壁张力短暂增加,加强BNp的合成与释放,从而以引起BNp水平升高。

BNp水平升高是对ACS进行危险分层的一个重要依据。以往的研究显示,发生STEMI后,血浆BNp水平升高常预示着梗死面积较大,有早期左室重塑、低射血分数、心力衰竭和死亡危险地增加。现已证明,BNp和NT-proBNp与ACS患者的死亡独立显著相关,包括远期死亡和近期死亡,即使没有证据表明有心肌坏死,这种相关性依然存在。

BNp在心肌梗死后24h内迅速上升,然后趋于稳定。一些心肌梗死面积广泛的患者可以在心肌梗死5天后出现第二峰,这可能反映重塑的进程。Nagaya等人通过研究发现,在得到迅速冠脉血运重建的心肌梗死患者中,BNp的演变过程与是否发生左室重塑有关。该研究入选患者均通过超声心动检查除外左室心功能不全,并于发病90天时复查超声心动将患者分为重塑组和非重塑组。结果发现,在发病第2天至发病第90天,BNp水平为重塑组>非重塑组,非重塑组>正常对照组。同时发现重塑组的BNp水平持续增高至发病第90天,至180天下降至较稳定水平,非重塑组的BNp水平第2天后逐渐下降,至90天即达到稳定水平。该研究还发现,第一次心肌梗死发病后1周时BNp的水平与超声心动评估的左室重塑呈负相关。同时有研究随访心肌梗死患者12个月发现,BNp值为收缩功能下降组高于舒张功能下降组,高于左室功能正常组。而且,BNp提示预后的价值在一定程度上高于1VEF。因此,急性心肌梗死患者早期血浆BNp的测定有助于早期及晚期左室重塑的评估,并且可反映左室重塑的程度。而且是一种简便、准确、有用的生化指标。

BNp也是心肌梗死后死亡率的一个重要指示标志。Smyth等人测定心肌梗死患者发病1~4天的血浆BNp水平,分析其与心肌梗死后左心功能不全及死亡率的关系。结果发现,BNp值低于正常上限2倍的,3~5个月后,无左室功能不全(以1VEF<40%为标准),BNp低于入选组平均值的4个月内无死亡,随访至发病14个月后发现,在所有死亡病例中,85%BNp值高于入选平均值。该研究还表明,BNp比ANp、N-ANp、cGMp和血儿茶酚胺更能提示心肌梗死后的左室功能不全和死亡率,是心肌梗死风险分层的重要指标。

当心室壁张力增加时,心肌细胞可释放BNp和NT-proBNp。透壁性MI或既往有缺血性损伤可使左心室发生心室重塑,导致左心室的直径和压力增加,由此增加室壁张力,从而使BNp和NT-proBNp升高。此外,心室舒张功能受损是心肌缺血最早出现的后果之一,往往发生在心绞痛和ST段偏离之前。因此,即使在没有心肌坏死的情况下,心肌缺血也将刺激BNp释放。

各类证据表明,心肌缺血是BNp合成和释放的刺激因素。MI模型实验显示,在梗死组织及周边有活性的缺血组织中发现有BNp基因转录增加。此外,缺氧也可刺激BNp释放。冠心病早期BNp可升高,且单光子发射型计算机断层成像(SpECT)显示,BNp升高幅度与缺血范围大小成正比。有研究证实,BNp和NT-proBNp与左心室收缩功能正常的UA患者的死亡率之间,存在密切关系。

迄今已有10余项研究结果证实,BNp或NT-proBNp与ACS患者的临床预后存在密切关系。一旦出现透壁性梗死,BNp浓度将迅速升高,在大约24小时后达到峰值,且BNp峰值与MI面积成正比。某些患者,尤其是最终发展为严重心衰的患者,5天后将出现第二次峰值,这可能是不良心室重塑的表现。AMI的BNp和NT-proBNp升高,提示其死亡或发生心衰的风险增加,该预测价值独立于其他预后因子(包括左心室射血分数)。此外,高风险的UA患者,其体内的BNp和NT-proBNp也升高。有试验研究了发病后40小时的约1600例NSTEACS患者,结果证实BNp浓度与将来短期和长期死亡率之间存在显著“浓度梯度”关系,即BNp浓度值处最低四分位时死亡率<1%,而处最高四分位数时却上升至15%。

尽管BNp和NT-proBNp血浆浓度受高龄、女性、肾功能不全、左心室功能不全和冠脉病变严重程度等影响,但二者与ACS死亡率之间关系却独立于其他危险因子。重要的是,BNp和NT-proBNp有助于识别那些虽然无收缩功能不全或心衰征象但却具有较高死亡和心衰风险的患者,并能提供与肌钙蛋白互补的预后信息。

BNp和NT-BNp前体的浓度值可为ACS评估提供不同短期和长期死亡率的预测信息。然而,与不同检测方法匹配的BNp和NT-proBNp的特异性诊断值并不能直接转换。

此外,关于最佳检测时间的问题尚无定论。有研究显示,无论是在入院时、发病后24小时内或者相关时间出现后2~5天,测量BNp或NT-proBNp均具有预后判断价值。然而,利钠肽浓度在症状出现后将发生变化,故BNp和NT-proBNp浓度值与临床风险的关系可能因确诊时间的不同而不同。因此,采取连续动态检测似乎更能反映患者入院时的危险程度、治疗后的反应以及心室重塑的效应。

(3)炎症指标

炎症是粥样斑块不稳定乃至破裂的主要因素。动脉粥样硬化最早期病变是血管内皮损伤后产生的炎症反应,同时,炎症还参与中期以及晚期斑块的形成。此外,炎症细胞核炎症介质将破坏具有保护作用的纤维帽,后者可将粥瘤核心中的高促凝物质与循环中的血小板和凝血因子分隔开来。大多数ACS患者均可发现CRp、血清淀粉样蛋白、髓过氧化物酶(MpO)和白介素-6(I1-6)等炎症标志物升高。ACS时炎症因子水平升高是局部炎症增强的表现,后者可导致不稳定斑块的破裂。因此,参与炎症反应的多种介质,包括急性期蛋白、细胞因子和细胞黏度分子等,均可作为首发动脉粥样硬化血栓性事件以及再发心血管事件风险的潜在预测指标。其中,C反应蛋白(C-reaction protein,CRp)作为一种原型急性期反应物质,是广大临床研究关注的焦点。

CRp最早于20世纪30年代在肺炎球菌性肺炎的急性期患者中被发现,因其可与细菌细胞壁的C多糖发生反应而得名。CRp是有5个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体,其生物学特性主要表现为识别和激活某些影响炎症和防卫机制的物质,如损伤的细胞膜、细胞核及细菌等,还有激活补体和调节吞噬细胞活性的作用。目前,CRp被认为是pentraxin蛋白家族中的一个成员,该蛋白家族参与天然免疫,在I1-6的作用下由肝细胞合成。CRp浓度可反应患者体内炎症的活动程度,健康人血清CRp浓度很低,正常值在10mg/1以下,平均值为3.5mg/1。当机体有炎症反应、创伤和梗死时CRp水平会明显升高,一般6~8h内迅速升高,24~48h达峰,最高可升高100倍。

标准的CRp测定方法的测定下限为3~8mg/1,但大多数正常个体的CRp水平在2mg/1以下。目前使用高敏感性测定方法可以测出低于上述水平的CRp变化。目前已经有大量研究支持高敏感CRp检测方法(hs-CRp)可用于心血管疾病危险的评估。美国心脏协会和疾病预防控制中心将高敏感性CRp<1.0mg/1定义为低危,1~3mg/1定义为中危,>3.0mg/1定义为高危。并建议最好相隔2周进行两次独立的测定。研究表明,在排除其他引起CRp增高因素的情况下,CRp水平的高低可反映冠状动脉粥样硬化炎症反应的强弱。

CRp升高是心肌坏死后继发炎症反应的结果。然而,在无心肌坏死的ACS患者中同样发现有CRp和I1-6升高,提示炎症因子升高不单是由于心肌坏死。有证据显示,CRp还可能直接参与动脉粥样硬化血栓形成,CRp可促进单核细胞摄取1D1-C、诱导组织因子产生、激活粥样斑块内的补体、刺激黏附分子表达以及通过一种单核细胞-CRp受体招募单核细胞。然而,由于实验数据的不足,故还需要进一步的研究证实CRp是否直接参与炎症反应。最后,检测ACS时炎症活化的临床意义,不在于定位罪犯病变血管,而在于确定患者是否广泛存在不稳定斑块以及特异性炎症反应。

有研究证实,CRp升高的患者更容易出现AMI并发症(心脏破裂、左心室室壁瘤以及1年内死亡)。此外,hs-CRp还是NSTEACS短期和(或)长期临床预后的独立危险因子。值得一提的是,对于肌钙蛋白阴性的患者,hs-CRp可提供进一步的预后价值,且能够提供临床病史和ECG以外的重要信息。在hs-CRp与临床预后关系中,前者与死亡率的关系最密切,与再发MI的关系相对较弱。

由于hs-CRp在不同人种和民族之间的分布存在差异,故有必要建立特异性的诊断值。进行ACS危险分层时测定hs-CRp的最佳时间目前尚无定论。有研究比较了入院时和出院时抽血的优劣,结果发现出院前抽血稍显优势(但无统计学差异)。与ACS急性期后相比,ACS发病早期检测CRp值更能反映不同病理生理因素及其与危险程度的关系。但也有证据显示晚期(ACS发病后≥1月)检测CRp在指导治疗方面同样有意义,故推测ACS发病后晚期测定CRp可能比早期更有价值,但需进一步研究证实。除hs-CRp这种在ACS中研究最为广泛的炎症标志物外,其他炎症标志物如I1-6和MpO也与预后相关。

对于炎症标志物升高的ACS患者,迄今尚无相应治疗策略。有研究显示,他汀能有效降低新近或既往ACS患者CRp水平。阿司匹林对炎症标志物的作用还存在争议,但并不限制该药的使用,指南仍推荐所有ACS患者均应接受阿司匹林治疗。但在ACS急性期治疗中主张更为积极的抗感染治疗尚需进一步的研究证实。

随着对ACS发病机制认识的不断加深,以及新标志物的发现,将推动多标志物联合检测,最终为ACS分类治疗和个体化治疗创造条件。在坏死性标志物的基础上应用多标志物联合检测,即应用反映不同病理生理过程的多种标志物,能够更有效地进行ACS危险评估。

证据显示,不管是否存在肌钙蛋白升高,入院时CRp和BNp和NT-proBNp升高的患者,其死亡风险高于正常者。因此,在应用坏死性标志物(肌钙蛋白)的基础上联合应用上述任一项标志物均有助于提高危险评估的有效性。联合应用BNp、CRp和cTn等多种心血管生化标志物检测,能够对ACS患者的死亡率进行危险分层。

需要注意的是:第一,不同标志物对某临床终点(如死亡率)的风险预测能力不能类推到另一临床终点(如再发AMI);第二,如果没有充分证据证实某“新”标志物能够指导某种治疗,则需要采用多标志物联合检测帮助制订治疗策略。

4.标志物在NSTEACS治疗中的应用

指南推荐对于所有怀疑ACS的患者均检测肌钙蛋白,其价值不仅在于该标志物对危险评估的重要性,还在于该指标在临床决策制订上的价值。肌钙蛋白升高的患者更容易合并复杂冠心病,故此类患者可从积极抗凝、抗血小板和介入治疗中获得更多益处。因此,若怀疑ACS患者合并肌钙蛋白升高,均应按照美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AhA)和欧洲心脏病协会(ASC)指南进行治疗。上述指南推荐的建议是针对临床上高度怀疑ACS的患者而制订的。一般而言,指南不推荐对那些非ACS(如心肌炎或脓毒血症)所致肌钙蛋白升高的患者进行积极地抗血栓治疗和早期的介入治疗。

对于肌钙蛋白升高的患者而言,应用低分子肝素进行积极抗血栓治疗能够带来显著临床益处。有研究显示,入院时cTnI升高的患者接受依诺肝素治疗,其在14天后的死亡率、MI或再发缺血事件发生率,相比普通肝素治疗者下降50%,但cTnI正常患者应用上述两种肝素后无显著疗效差异。此外,首次入院接受更长时间的肝素治疗仅对于肌钙蛋白升高的患者有益。

有研究证实,肌钙蛋白升高的患者,静脉内应用Gp Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能有效抑制血小板。其中,肌钙蛋白升高的患者在pCI治疗前应用阿昔单抗治疗24小时,可使其死亡或MI风险相对降低70%,而肌钙蛋白正常者则未因此获得更多临床益处。但也有研究得出了相反结果,该研究评估了NSTEACS患者在未接受早期冠脉扩张治疗前应用阿昔单抗是否有益。结果显示,包括肌钙蛋白升高在内的所有患者,均不能从中获益。该研究结果迄今未得到很好的解释,但该研究所用具体治疗策略及药物剂量可能是导致上述结果的原因。根据2002年最新的ACC/AhA指南,对于伴(Ⅰ类)或不伴(Ⅱa)的UA和NSTEMI患者,推荐在早期介入和成形术治疗前给予Gp Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗。

TACTICS-TIMI18研究前瞻性评估了肌钙蛋白对早期接受介入治疗患者临床获益的评测的价值。结果显示,入院时肌钙蛋白浓度升高的患者,早期(发病后4~48小时)接受介入治疗可使患者的死亡或MI优势比降低55%,但肌钙蛋白正常者并不能从中获益。最重要的是,肌钙蛋白升高幅度很低(cTnI0.1~0.5μg/1和cTnT0.01~0.05μg/1)的患者,早期介入治疗同样可获得明显临床益处。因此,指南推荐对怀疑ACS且肌钙蛋白升高的患者进行早期冠脉扩张治疗。

目前,其他指标(如BNp和hs-CRp)与ACS特异性治疗之间的关系还缺乏可靠证据。有证据表明,ACS发病后无论是否接受pCI,早期应用他汀和Gp Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,可降低hs-CRp浓度,但伴或不伴hs-CRp水平升高者之间不存在疗效差异。FRISC Ⅱ亚组研究显示,合并系统性炎症(I1-6升高)的患者接受早期介入治疗科获得更大益处,但还需要更多证据支持是否应使用炎症标志物。同样,NT-proBNp升高的患者接受早期介入治疗将获更大临床益处。但难以排除混杂因素,故对于利钠肽在治疗性决策中的应用价值爱需要更多研究。

5.AMI确诊后标志物的检测

AMI诊断明确后,治疗期间连续检测心肌坏死标志物有助于发现其特征性升高和(或)降低,以帮助确诊MI、定量评估梗死面积以及发现有无再梗。

对于确诊MI的患者,CK-MB升高和下降的幅度以及持续时间与MI面积密切相关。尽管大量证据均证实肌钙蛋白能够提供MI面积和再灌注等信息,但临床医师对肌钙蛋白峰值的临床意义认识仍嫌不足。有证据表明,再梗早期即可出现肌钙蛋白升高。如果不清楚肌钙蛋白是否恢复正常,可重复连续检测以排除有无继续升高。CK-MB在48~72小时可恢复正常,因此,如果MI后72小时至2周内再次出现相关症状时,且肌钙蛋白仍继续升高,则提示再梗。

若坏死性标志物持续升高,则重复检测无助于判断有无及早期(如<18小时)再梗。极早期再梗的诊断主要依靠临床资料(症状和ECG改变)。因此,当坏死性标志物血浆浓度恢复至正常值水平后,不推荐连续监测坏死性标志物。

联合应用多种心肌标志物的临床疗效:

许多心脏标志物不仅在心肌损伤时出现异常,而且在心力衰竭等其他心脏疾病时也能出现异常,即某一心脏标志物并不仅仅在某一心脏疾病状态时才有异常变化,而一种心脏疾病状态时常常几种心脏标志物先后都有异常变化,分别从不同侧面反映了心脏组织损伤或功能改变的情况。心脏标志物合理的联合应用有助于早期发现心脏疾病(ACS、心力衰竭等)的患者,有助于使患者得到早期诊断和治疗,有助于监测病情变化,有助于评估患者的预后,有利于提高心脏标志物临床应用的灵敏性和特异性。

心脏标志物已在临床诊断和治疗中得到广泛应用,但也要注意心脏生物标志物检测结果的解释应结合患者病理生理变化,使其成为观察机体变化的显微镜。临床疾病的发展是致病因素和机体的防御-修复机制之间的动态变化过程,生物标志物只是部分反映了这一变化。心脏生物标志物的应用并不能替代认真的临床观察、分析和判断。临床医生应根据病情变化正确选择检测项目,把握临床应用指征,掌握各标志物的临床意义。检验人员应重视新的检验方法的合理应用,加强与临床的沟通和联系。