第9章 冠状动脉微循环 第11章 冠心病介入治疗学

第10章 冠心病药物治疗学

1.防治原则

(1)改变生活方式的重要性

20世纪60年代以前,冠心病一直是困扰美国等西方发达国家的首要疾病。然而自80年代开始,全球性冠心病防治重心由发达国家向发展中国家显著倾斜,而导致这种流行趋势发生改变的原因主要有两方面,即群体或高危人群防治策略的重视以及人群生活方式的转变。

冠心病是一种多因素疾病,其确切发病机制迄今为止仍不甚清楚,而流行病学与基础研究均充分肯定了冠心病发病“危险因素”理论,这些危险因素虽然既不是冠心病发病的充分条件,也不是必要条件,但却在冠心病生物学因果关系链上通过协同或叠加作用而发挥重要的影响。目前已知的冠心病危险因素有100余种,公认的危险因素有吸烟、超重或肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱、高血压、遗传倾向、缺乏体力活动、精神紧张等,其中大多数危险因素本身就是一些不健康的生活方式,抑或是它们的直接后果,如高盐饮食与高血压、高胆固醇膳食与血脂异常、高热量饮食以及惯坐与糖尿病等。因此,冠心病的预防应该从生活方式与饮食习惯的转变开始。

研究表明,生活方式的改变不仅可在一定程度上降低血压,降低血胆固醇水平,降低血糖,增加胰岛素敏感性,还可减少药物的使用量,并最大限度地发挥药物的效果,可降低多种心血管病的危险因素,因此往往会有事半而功倍的效果。美国一项研究提示,通过生活方式的改变进行的全人群危险因素干预,10年间冠心病死亡率下降35%;我国7城市研究发现,生活方式的调整使冠心病发病率降低了50%,死亡率下降45%。因此生活方式的改变应被视为冠心病预防与治疗的根本措施。

研究认为,合理膳食、控制体重、戒烟限酒、适量运动以及心理压力管理是心血管健康的5大基石。合理膳食主要指低脂饮食,即脂肪摄入不超过总热量的25%~30%,饱和脂肪酸不超过脂肪总量的1/3。控制体重主要通过低热量膳食、增加运动并结合行为治疗来实现。长期而稳定的体重控制可以有效地延缓或防止血压增高,降低血脂水平,减少腹部脂肪,降低血糖及延缓糖尿病的发生。吸烟对心血管的危害是与吸烟指数(吸烟支数/日×吸烟年限)的平方成正比,因此不论冠心病一级或二级预防,均应尽一切可能鼓励患者戒烟。饮少量低度酒有利于扩张血管,缓解疲劳,而且可升高高密度脂蛋白水平(尤其红酒),但酒精可通过提高交感神经兴奋度,促进血小板聚集,增加体重等增加冠心病危险因素,因此主张饮酒量应该尽量限制(尤其是白酒)。运动锻炼对于改善冠心病病人的心血管功能,减少或消除心绞痛症状,降低心血管危险因素,稳定、减缓或逆转冠状动脉粥样硬化病变的进展,降低心肌梗死的再发率和死亡率以及提高生活质量,都具有肯定的效果。冠心病患者运动时心血管并发症发生风险仍高于健康患者,因此冠心病尤其心肌梗死病例康复运动需遵嘱医生的运动处方。心理应激可引起神经内分泌功能失调,诱发高血压、高胆固醇血症、心律失常以及血小板反应性升高等,这些因素可促进动脉粥样硬化的形成与发展。长期的精神压力可明显增加冠心病病人的死亡风险,因此心理压力管理对冠心病及其临床事件的预防尤为重要,应该保持良好的心态,消除紧张、焦虑以及抑郁等。

(2)冠心病一级预防

冠心病的发生和发展是一个长期而缓慢的过程,及时、尽早、充分地确定并纠正可逆致病危险因素,可有效预防和延缓临床冠心病的发生。冠心病的预防根据是否发展成临床冠心病而分为一级预防和二级预防。一级预防和二级预防的含义和内容既有相同的方面,又有不同的方面。一级预防带有全人群防治特点,而二级预防则更多地针对临床治疗而言。

2002年悉尼第14届世界心脏病学大会曾对冠心病一级和二级预防的概念具有明确的界定。对于已有一项或多项危险因素,但尚未罹患冠心病的人群,预防其发生首次心血管病事件,称为一级预防。美国哈佛大学的一项研究显示,高危因素的有效控制,可使全球缺血性心脏病的发生率下降85%;一级预防最基本的措施是改变不健康的生活方式,提倡有氧运动、健康饮食和戒烟,降压及调脂治疗,有效控制心血管病危险因素。尽量应用小剂量阿司匹林和他汀类药物进行一级预防。一级预防的目标是总胆固醇5.2mmo1/1(200mg/d1),血压≤120/80mmhg,体重指数BMI25,不吸烟,无糖尿病。

(3)冠心病二级预防

冠心病的二级预防是冠心病防治工作的基本策略之一,目标是防止或减少心血管事件,促进患者康复,提高生活质量并延长寿命。无论是冠心病的一级和二级预防都是非常重视绝对危险的概念,绝大多数致冠心病首发的因素亦是复发的因素,因此冠心病一级预防仍然是二级预防策略的重要组成部分。

根据循证医学研究结果,冠心病二级预防策略可以概括为“ABCDE”方案,即A代表Aspirin(阿司匹林)与ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂);B,Beta-b1ocker(β受体阻滞剂)与B1ood pressure contro1(控制血压);C,Cho1estero11owering(降低胆固醇)与Cigarette quitting(戒烟);D,Diabetes contro1(控制糖尿病)与Diet(调整饮食);E,Exercise(运动锻炼)与Education(健康教育)。

2.抗栓治疗

冠状动脉内皮损伤及其触发的炎症反应,以及由此而形成的粥样硬化斑块是冠心病发生和发展的主要病理基础,而在一系列应激条件下粥样斑块的痉挛、破裂以及在此基础上的血栓形成则是发生急性冠脉综合征(ACS)的根本机制,由于血小板的黏附、聚集、活化、细胞因子释放以及继发的凝血系统激活是血栓形成的主要环节,因此抗栓治疗包括抗血小板与抗凝治疗是冠心病防治的主要策略。

(1)抗血小板药物

血小板的激活受多因素、多位点影响,包括5-羟色胺(5-hT)、肾上腺素、凝血酶、ADp及血栓烷A2(TXA2)等因素,其中ADp和TXA2为血小板激活、黏附主要激动剂,其作用于血小板G蛋白偶联的受体信号系统(G protein-coup1ed receptors,GpCRs),进而通过自分泌或旁分泌方式激活血小板。目前临床广泛应用或正在临床前试验的抗血小板药物均基于血小板激活通路相关位点,包括TXA2抑制剂,代表药如阿司匹林,S18886;ADp受体拮抗剂,包括噻吩吡啶类衍生物如噻氯匹定(Tic1opidine)、氯吡格雷(C1opidogre1),以及新型ADp受体拮抗剂普拉格雷(prasugre1)及替卡格雷(Ticagre1or);蛋白酶活化受体(pAR-1)拮抗剂,如SCh-530348和E5555等;以及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,目前应用于临床的血小板GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有三种:阿昔单抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban)等。本文重点介绍目前临床常用的抗血小板药物。

①阿司匹林

阿司匹林作为解热镇痛药的历史已有100余年,但直至20世纪70年代,阿司匹林抑制血小板聚集的特性才被发现,目前已成为世界上应用最多的抗血小板药物,亦是冠心病防治的基础用药。

阿司匹林通过与环氧化酶(COX)第529活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶活性受到抑制,从而阻断花生四烯酸通过COX途径转变为前列腺素过氧化物(pGG1,pGh2)的形成,进而减少血栓素A2(TXA2)的合成,从而抑制通过TXA2途径的血小板激活。研究发现,小剂量阿司匹林可有效地抑制COX-1,随着剂量的增加其对COX-2的抑制作用亦逐渐增强,从而对具有保护胃黏膜以及促纤溶特性的前列腺素I2(pGI2)的生成产生不利的影响,因此主张阿司匹林的小剂量应用(75至325mg)。阿司匹林对血小板的抑制作用(主要为对COX-1的抑制)具有饱和性,即非剂量依赖性;但肠道出血的风险却呈现剂量依赖性增加。虽然阿司匹林在人体的半衰期只有20分钟,但一次投药其抑制血小板的作用可持续24至48小时,因此可永久性抑制COX-1及TXA2。

血小板通过Gp受体黏附于血管损伤部位暴露的细胞外基质(extra ce11u1ar matrix,ECM),如胶原和vWF,然后通过一系列细胞内信号转导过程,产生和释放众多激活剂,如TXA2、ADp及凝血酶等物质,作用于GpCRs,而且不同介质之间相互促进,从而介导血小板的进一步活化。并最终通过血小板GpⅡb/Ⅲa受体构象改变,以及与纤维蛋白原及vWF的结合而诱导血小板的聚集,从而形成血小板-血小板或血小板-纤维蛋白血栓。目前广泛应用的或新兴的抗血小板药物均通过抑制血小板受体、整合素或血小板激活相关蛋白通路而发挥作用,如TXA2抑制剂、ADp受体拮抗剂、GpⅡb/Ⅲa抑制剂,以及新型pAR拮抗剂与黏附因子拮抗剂等。括号内为可逆性抗血小板药物。

研究发现,阿司匹林可使心血管病不良事件的发生率降低25%。荟萃分析证实阿司匹林可明显降低既往有心肌梗死、脑卒中、外科心脏搭桥术、血管重建术、外周血管手术或有心绞痛史患者的死亡率和非致死性心血管事件的发生率。因此建议除非有禁忌证,阿司匹林应在所有已知动脉粥样硬化性疾病患者常规应用,而且在特定情况下(如冠状动脉介入治疗围手术期)需与其他抗血小板药物如氯吡格雷联合应用。因此目前基本主张阿司匹林应作为冠心病二级预防的基础常规用药。而对冠心病一级预防则主要通过权衡患者的获益和风险来决定,中高危患者在应用阿司匹林后,所避免的冠心病事件远远超过出血性脑卒中与胃肠道出血,对此类患者阿司匹林长期治疗获益大于风险。而对于低危患者目前大多数研究并不主张将阿司匹林作为常规预防用药。

在阿司匹林的临床应用方面,“阿司匹林抵抗”(Aspirin resistance,AR)或“阿司匹林失败”(aspirin fai1ure)已成为一个不容忽视的临床问题,有报道其发生率为8%~45%。阿司匹林抗血小板作用个体差异很大,有的患者尽管长期服用常规剂量的阿司匹林,但实验室检测发现其血小板聚集能力不能被很好地抑制。阿司匹林抵抗分为“临床抵抗”与“实验室抵抗”,即应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防并不能充分保护患者免于血栓性或栓塞性事件,以及服用阿司匹林后出血时间(BT)并不延长,或体外试验血小板聚集功能并未完全抑制。目前关于阿司匹林抵抗的发生机制、临床识别与预知以及相应的处理措施等问题目前仍存在很多分歧与争议,亟待进一步的研究。

②噻氯匹啶和氯吡格雷

氯吡格雷(商品名为“波立维”)与噻氯匹啶(抵克力得)是一类噻吩并吡啶衍生物。它们通过其活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面ADp受体结合,阻断ADp对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而抑制由ADp介导的GpⅡb/Ⅲa受体活化进而抑制血小板聚集,但对环氧化酶通路无明显影响。

1989年,CATS和TASS研究证明对缺血性脑血管疾病患者,噻氯匹定是一种略优于阿司匹林的抗血小板药物。CApRIE试验发现氯吡格雷治疗动脉粥样硬化疾病,可降低缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡危险,其疗效优于阿司匹林。在安全性方面氯吡格雷引起消化道出血的发生率显著低于阿司匹林,而在其他严重不良反应方面,二者无显著差异。因此,该研究进一步证实了氯吡格雷在全身动脉粥样硬化疾病及其临床事件的预防方面的价值。

氯吡格雷与噻氯匹啶疗效相当,但骨髓抑制的副作用明显减低,因此在安全性和耐受性方面更胜一筹。CURE试验评价了阿司匹林(75~325mg/d)加用氯吡格雷(负荷剂量300mg,随后75mg/d)与单独服用阿司匹林对急性冠状动脉综合征患者的主要心血管事件的即刻和长期预防作用及安全性。结果显示联合用药可进一步降低急性冠状动脉综合征不良事件的发生率,可使心性死亡、非致死性心肌梗死和中风等总体发生率降低20%。

噻氯匹啶是通过其代谢产物起作用的,通常服药后需48到72小时才起效,噻氯匹啶的推荐剂量为250mg/d,每日2次。氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用,但起效快,抑制血小板的作用可在6小时内达到高峰,建议首次剂量为300mg,维持剂量为75mg/d。因此在急性冠脉综合征患者主张使用氯吡格雷。对于高危的急性冠脉综合征或是冠状动脉介入治疗(pCI)术后患者建议氯吡格雷或噻氯匹啶与阿司匹林合用9~12个月。

③糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

血小板糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂属第三代血小板抑制剂,是目前最强有力的抗血小板药物。Gp Ⅱb/Ⅲa复合物在血小板活化后形成黏附分子受体,是血小板聚集和血栓形成的“最后共同通路”。目前临床上使用的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有3类:即阿昔单抗(abciximab)、依非巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban),均为静脉制剂。

Gp Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的主要适应证是经皮冠状动脉介入治疗围手术期以及急性冠状动脉综合征。作为首次Gp Ⅱb/Ⅲa临床试验的EpIC研究发现,在高危pTCA病人中应用阿昔单抗,尽管出血并发症是安慰剂的2倍,但死亡、MI和急诊再次pTCA或CABG的发生率却显著下降。pURSUIT试验证实,在确定NSTEMI的诊断时就开始依非巴肽治疗,能明显减少病人的死亡或MI。接受早期侵入性治疗的病人早期开始应用Gp Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂获益最大。RESTORE试验证实,替罗非班在pTCA后的急性阶段有显著作用。pRISM研究比较了替罗非班和肝素在UA及NSTEMI病人中的应用效果,发现替罗非班组的死亡、MI及顽固性缺血的发生率在48小时内明显降低。

在美国FDA批准使用的3种Gp Ⅱb/Ⅲa受体抑制药中,阿昔单抗被指定用于接受pCI的病人和拟在24小时内接受pCI的非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人,但ACC和AhA指南并未建议将阿昔单抗用于不拟行pCI的NSTEMI病人;依非巴肽被指定用于接受pCI的病人和中、高危NSTEMI病人;替罗非班被指定用于中、高危NSTEMI病人,但尚未批准在进行pCI时使用替罗非班。最近在ACS患者中试用Xemi1ofiban和1efadafiban两种口服血小板Gp Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,初步结果显示着两种口服剂型在有效性及安全性方面令人失望。

(2)抗凝治疗

①低分子肝素

在冠心病抗凝治疗中最大的进展属低分子肝素(1MWh)取代静脉普通肝素(UFh)。1MWh来源于未分离肝素的化学或酶解聚反应。1MWh是聚硫化的氨基葡萄糖,分子量相当于普通肝素的1/3,平均分子量为4000~5000D(2000~10000D之间)。被欧洲、加拿大和美国批准的1MWh包括依诺肝素(enoxaparin,商品名克赛)、那屈肝素(nadroparin,速碧林)、亭扎肝素(tinzaparin)和达纳肝素。这些1MWh的解聚方法不同,其药代动力学特性和抗凝谱有所不同,临床作用不可相互替代。

1WMh与UFh一样,主要通过戊糖序列与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合,从而使其活性显著增强。1MWh依据不同的分子量,抗Xa/Ⅱa比值为2∶1至4∶1。UFh解聚后产生低分子量片段,与蛋白质和细胞的结合力下降,导致1MWh药代动力学和生物学特性与UFh不同,和血浆蛋白结合力下降从而使1MWh的剂量-效应关系预测性更好。因此,相对于普通肝素而言1MWh具有以下优点:给药简单;抗凝血酶效果持续时间长;不需部分凝血活酶时间(ApTT)监测;肝素诱导的血小板减少症以及肝素抵抗现象发生率低;重要出血并发症明显减少。大量的临床试验表明,1MWh至少和普通肝素疗效相当,而且更安全。

1MWh在冠心病中的应用指证主要由三个方面,不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、pCI围手术期,以及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。多项大规模随机临床试验结果证实,UA和NSTEMI患者急性期应用1MWh7天,心血管事件的发生率明显降低,而出血的不良反应并未明显增加。因此,UA和NSTEMI患者急性期应首选1MWh而非UFh。如果pCI术前已应用1MWh抗凝,pCI期间应继续应用1MWh。对于合用Gp Ⅱb/Ⅲa抑制剂的患者,抗凝治疗首选1MWh而非UFh,剂量应根据体重调整,一般每天2次皮下注射,无需对1MWh的抗凝效果进行常规监测。pCI术中适当使用抗血小板药物及抗凝剂,旨在改善早期临床预后以及减少围手术期并发症。pCI术中传统的抗凝方法是静脉UFh应用,通过活化的凝血时间(ACT)监测剂量,根据是否合并使用Ⅱb/Ⅲa抑制剂而根据ACT调整抗凝强度,如合用Ⅱb/Ⅲa抑制剂则UFh50~70IU/kg,使靶ACT值>200s;如果没有联合应用Ⅱb/Ⅲa抑制剂则UFh用量为60~100IU/kg,ACT值调整在250~300s。成功的无并发症的pCI术后无需常规静脉应用肝素。1MWh在ST段抬高型心肌梗死中应用的临床证据不多,主要适应证是辅助溶栓,溶栓前后应用1MWh能提高梗死相关血管的开通率和心肌的灌注,降低30天内死亡、再梗死和再发缺血事件的概率,而出血危险并没有明显增加。

肝素使用期间需注意由于免疫源性反应介导的血小板减少症(hIT)。hIT的诊断基于临床表现和血清学两个方面,如何并下列症候应高度怀疑本病,如hIT抗体伴有无法解释的血小板数量减少(通常下降≥50%),肝素静脉注射后的急性全身反应(如寒战、心肺窘迫)等。肝素治疗中hIT发生率差异很大,受肝素的制备(牛UFh>猪UFh>1MWh)和治疗人群(外科手术后>内科治疗>妊娠患者)的影响。1MWh与UFh比较,hIT的发生率较低,但两者之间有交叉反应。因此治疗期间需常规监测血小板计数。

②口服抗凝药

口服抗凝剂华法林用于静脉血栓性疾病的防治已有40余年的历史,然而它在冠心病的二级预防中的作用目前仍存在很大的争论。Anand SS等通过对ASpECTⅡ、BAAS、ChAMp、OASIS以及WARIS-2等试验荟萃分析发现,高强度的抗凝治疗(国际标准化单位INR>2.8)可显著降低心血管病并发症,但同时显著增加出血性并发症;中等强度(INR在2-3之间)的抗凝治疗以及与阿司匹林合用较单独应用阿司匹林更能显著降低心血管病并发症,而且出血危险性并未明显增加;而低强度的抗凝治疗(INR2)与阿司匹林合用并不能进一步降低心血管病事件。然而目前亟须进一步明确的问题是:口服抗凝剂在什么情况下使用?应该维持多大的抗凝强度?以及如何做到与抗血小板药物合理联合应用,以致获得最佳的临床效益以及最低的出血风险。

3.调脂药物的应用

自1994年以来,有5个具有里程碑意义的大规模调脂治疗临床试验相继揭晓,尤其是4S与CARE试验结果的先后公布使冠心病的防治进入了一个崭新的阶段。这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行调脂治疗的临床意义,并明确了其长期应用的安全性。2003年公布的美国心脏保护研究(hpS)是一项至今发表的最大规模的有关辛伐他汀的临床试验,受试者为20536例冠心病及心血管病高危患者。治疗组服用辛伐他汀40mg/d,随访5年。结果表明,用辛伐他汀治疗使1D1-C平均降低37%,治疗组冠心病事件降低24%,脑卒中发生的危险性降低27%,总死亡率降低12%。hpS发现,不论受试者是以往认定的二级预防人群(冠心病患者),还是一级预防人群(尚未确诊冠心病但属心血管病高危患者),也不论受试者基础1D1-C水平如何,通过辛伐他汀治疗后,1D1-C在降低1mmo1/1后,都能获得明显的临床益处。这都提示,凡冠心病及心血管病高危患者,都应给予积极的降脂治疗。

(1)调脂治疗的目标

在过去的一个世纪里,许多大规模的、随机对照的前瞻性临床研究均清楚地表明降低血浆总胆固醇(tota1cho1estero1,TC)以及1D1-C可使致死性或非致死性心血管病事件的发生危险减少20%~40%,而非心脏性死亡并没有明显增加。因此他汀类药物被视为冠心病一级与二级预防主要用药。

美国胆固醇教育计划(NCEp)成人组第三次报告指南(ATpⅢ)明确指出,为了防治冠心病,调脂治疗的首要目标是降低1D1-C。这是因为诸多研究,包括动物实验、流行病学调查和高胆固醇血症相关基因等方面的研究都提示1D1-C升高是冠心病的主要危险因素,尤其是近年来大量流行病学以及临床干预试验研究表明,他汀类药物的应用使1D1-C明显下降的同时,冠心病死亡率降低20%~40%。虽然指南将1D1-C作为调脂治疗的首要目标,但在决定将1D1-C降至何种程度时,需要结合冠心病危险分层情况,并由此决定降低1D1-C的目标值,如冠心病高危、中危以及低危患者1D1-C应分别降至70mg/d1、100mg/d1以及120mg/d1。但对于冠心病1D1-C目标水平下限的界定,是否越低越好目前尚有争议。

尽管如此,然而目前依然有60%~70%的心血管病事件无法仅仅通过降低1D1-C来预防,究其原因可能机制主要有两方面,即1D1-C的降低并未达到理想值(这个理想值目前仍很难界定),以及至少在部分人群1D1-C以外的危险因素可能对冠心病的发病发挥更为重要的作用,如高密度脂蛋白胆固醇(hD1-C)降低以及甘油三酯(TG)升高。因此如何有效地升高血浆hD1-C及/或降低TG水平将是未来人类动脉粥样硬化及冠心病防治的研究热点。

(2)常用降脂药

目前常用降脂药物主要包括:①hMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类),以降低1D1-C为主,同时不同程度降低TG,并能轻微升高hD1-C。主要不良反应有血清转氨酶升高,轻度胃肠道症状,横纹肌溶解等(比较罕见);②胆酸螯合剂,主要降低1D1-C,同时可升高hD1-C。不良反应为与其他药物结合减少其吸收,减少脂溶性维生素吸收,无全身毒性,常伴有消化道症状,如便秘、腹胀等;③烟酸类,主要降低1D1-C及TG。不良反应为损害肝脏,增加尿酸浓度,葡萄糖耐量减低,皮肤潮红瘙痒以及胃肠道不适等;④贝特类,以降低TG为主,同时兼有降低1D1-C及升高hD1-C。不良反应主要为为短暂性转氨酶升高,加强口服抗凝集的作用,可使胆石症的发病率增高,部分有腹痛、恶心、皮疹以及肌炎(罕见);⑤鱼油制剂,可降低1D1-C及TG。无明显不良反应;⑥其他,如弹性酶、丙丁酚、潘特生等,降低1D1-C,主要不良反应为延长QT间期,可发生严重心律失常,但临床比较罕见。

①他汀类药物的非调脂作用

研究发现,早期使用他汀类药物使ACS患者获益的机制可能并非完全是“降脂”的直接结果,而可能主要依赖于他汀类药物的降脂外作用,这些作用包括:改善血小板功能、抑制凝血因素、抑制平滑肌的增殖和迁移、抑制慢性炎症过程、促进胶原纤维生成、改善内皮功能等,从而稳定斑块,防止斑块破裂和侵蚀等。因此目前建议对于急性冠脉综合征患者他汀类药物应尽早、常规使用。

②他汀类药物长期应用的安全性

目前在临床应用的5种他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀以及氟伐他汀)虽都具有良好的安全性,毒副作用如胃肠道反应、肝转氨酶升高以及横纹肌损害的发生率在2%~3%以下,但在临床长期应用时仍须注意以下几点:a.为了达到防治血脂异常的目标值,起始剂量不宜太大,最大剂量不应超过我国批准的药物说明书载明的剂量;b.用药3~6个月定期监测肝功能,如果转氨酶在正常上限3倍以内则在监测下继续使用;如超过正常上限3倍,应减少剂量或暂停给药;c.定期监测CK,如果CK超过正常上限的10倍,伴有肌痛,应暂停给药;d.在一般情况下不主张他汀类与贝特类联合应用,如少数混合型高脂血症患者经单一调脂药物治疗效果不佳,而必须考虑联合用药时也应从小剂量开始,并严密观察不良反应,定期监测肝功能和CK。

4.血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素受体拮抗剂的应用

(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

①ACE I按化学结构分类

a.含巯基类:如阿拉普利、阿速普利、卡托普利、左芬普利;

b.含羧基类:贝那普利、西拉普利、德拉普利、伊拉普利、赖诺普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利;

c.含磷酰基类:施瑞普利、福辛普利。

②作用机制

肾素-血管紧张素系统(RAS)由肾素、血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管紧张素受体等六大成分组成。传统的RAS概念是指循环内的RAS,它在维持心血管功能稳态水平,特别是对动脉血压的调节有重要意义。近年来大量研究表明局部组织如血管、心脏、脑等重要脏器也合成RAS。ACE广泛存在于哺乳动物组织中,它使AngⅠ裂解为有生物活性的AngⅡ。ACEI可通过抑制循环和组织局部的ACE而发挥效应。其主要药理作用包括:

a.抑制血浆和局部组织的RAS活性,减少AngⅡ生成,使阻力血管扩张,后负荷降低,心排血量增加;

b.抑制激肽酶Ⅱ,减慢缓激肽降解,同时可激活前列腺素系统。因此,缓激肽降解延缓及前列腺素活性的增强参与了ACEI的扩血管、降压机制;

c.使肾血流量增加,肾小球灌注压下降,因此可降低滤过率,但在一定程度上具有保护肾功能的作用;

d.降低外周及中枢神经系统活性;

e.增强葡萄糖耐受量,增加机体对胰岛素的敏感性,促进葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗现象;

f.抗动脉粥样硬化以及抗血小板作用。

③ACEI在冠心病中的应用

2002年新版ACC/AhA冠心病诊疗指南肯定了ACEI在冠心病患者中应用的价值。指南强烈建议对所有并发糖尿病和(或)左室收缩功能不全,以及由冠状动脉造影明确的冠心病或心肌梗死病例应常规使用ACEI。ACEI通过阻止或延缓心肌梗死病人的心功能恶化、减少梗死区扩展和非梗死区的心肌扩张、减少心血管病不良事件发生风险能显著改善心肌梗死患者的预后。

心脏结局预防评价(hOpE)试验证实,雷米普利(10mg/d)可显著降低高危易患或已患血管疾病、但无心力衰竭者的心血管性死亡、心肌梗死和脑卒中的发生率,而且其临床效益只有一小部分是通过降压来实现的;同时hOpE研究发现,雷米普利治疗组糖尿病并发症(包括糖尿病肾病、需要肾脏透析和糖尿病性视网膜病变需要激光治疗者)较安慰剂组显著减少;更为重要的是,在hOpE试验开始时非糖尿病患者中,在4年的观察期内显性糖尿病患病率亦显著降低。迄今为止,已有大量临床试验证实,对于心肌梗死后、伴有高血压、射血分数降低或存在心力衰竭的糖尿病患者,ACEI可以预防或推迟心血管事件的发生。而且,ACEI可阻止1型或2型糖尿病患者肾脏及微血管并发症的发生。

因此,除非存在禁忌证,对多数冠心病患者而言,尤其是伴有糖尿病、心功能受损而无严重肾脏病者,应将ACEI作为二级预防的基础措施。

④ACEI临床应用注意事项

研究发现,人体90%的ACE分布在组织,而非血浆,因此ACEI对组织的亲和力将对其临床疗效产生重要的影响。针对不同的ACEI,其抗动脉粥样硬化特性在一定程度上取决于其组织亲和性以及脂溶性,因为上述特性决定其进入粥样斑块内部的难易程度以及逆转心肌重塑的能力。

(2)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)

①生物学特性

血管紧张素受体可以分为AT-1,AT-2,AT-3和AT-4等4种亚型。AngⅡ的大部分生物学效应是通过其与AT-1受体结合而介导的。AT-1受体广泛分布于人类及哺乳动物的大脑、肾上腺、心脏、血管、肾脏,对于维持血压、体液及电解质的稳态具有重要意义。此外,AngⅡ与血管壁上的AT-1受体结合后,通过G蛋白偶联激活多种磷脂酶(主要是磷脂酶C),其产物为二酯酰甘油和三磷酸肌醇,进一步激活蛋白激酶C和细胞内钙离子的释放;激活丝裂原活化蛋白激酶(MApK),调节核内转录因子,进而发挥心血管生长因子的作用,促进血管平滑肌的增殖。同样,AngⅡ与心脏局部AT-1受体结合,可介导心肌细胞和成纤维细胞的增生和增殖。

AT-2受体主要分布于胚胎及新生儿期的组织中。在成人,AT-2受体仅局限于脑的某些特殊区域,还分布于肾上腺髓质、子宫和卵巢等。AT-2受体在胚胎发育中高表达,而当出生后,在大部分器官其表达明显下降,提示AT-2受体在细胞生长分化中发挥一定的作用。AT-2受体的另一重要功能是抑制DNA合成和细胞增殖。Nakajima等研究发现,AT-2受体激动后能抑制血管平滑肌细胞增殖。Akishita发现,血管损伤时,增生内膜处AT-2受体表达增加,而剔除AT-2受体基因的小鼠其新生内膜区明显扩大,提示AT-2受体可抑制内膜的增生。到目前为止,对AT-3及AT-4受体的功能还不清楚。因此推测,抑制AT-1受体和(或)激活AT-2受体可能具有心血管保护作用。

②ACEI与ARB的区别

ACEI和ARB是两类不同的抗RAS药物,ACEI干扰Ang Ⅱ的合成,而ARB在AT-1受体水平抑制AngⅡ的生物学效应。同时ACEI还可抑制ACE对缓激肽、p物质、神经激肽的降解,从而导致咳嗽、血管性水肿等不良反应。许多大型临床试验均证实了ACEI在高血压病、充血性心力衰竭、心梗等心血管疾病的预防和治疗中的作用。

然而,ACE并不是AngⅠ转化为AngⅡ的唯一途径,AngⅡ还可由旁路途径生成(如chymase依赖性AngⅡ的生成)。因此,ACEI不可能完全抑制AngⅡ的生物学作用。ARB则在受体水平抑制心肌细胞、血管平滑肌细胞以及纤维组织的增生,因此相对于ACEI而言,ARB对AngⅡ的抑制作用更加完全,而且克服了ACEI的一些不良反应。

ACEI有使血压全面平稳下降的优点,能全面保护心脑肾等重要靶器官,同时能明显改善预后以及生存率,是目前WhO/ISh与中国高血压联盟建议的高血压以及冠心病的一线用药。但ACEI导致的干咳、皮疹等副作用而限制了其广泛使用。ARB从理论上似乎更完美的阻断AngⅡ,其疗效是肯定的,且不良反应小,耐受性好,未见报道有“逃逸现象”。但由于临床试验不及ACEI多,因此尚不能显示其临床疗效明显优于ACEI。关于两药的联合应用价值还有待于一些大型临床试验进一步证实。

5.β受体阻滞剂的应用

β受体阻滞剂在冠心病防治中的地位被大量研究所肯定,目前亦成为冠心病二级预防的基本用药。

(1)β受体阻滞剂的作用及应用指证

β受体阻滞剂通过减少心肌氧耗,促使心内膜下缺血心肌血流再分布,挽救濒死心肌,缩小梗死面积,抑制心肌重塑,并能稳定心肌细胞膜,减少恶性室性心律失常的发生。β受体阻滞剂还可对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用,降低血中游离脂肪酸的浓度,减轻其毒性作用,改善心肌能量代谢。新近研究还发现β受体阻滞剂可通过降低交感神经活性、改善血流动力学参数及血管内皮功能而发挥抗动脉粥样硬化、降低动脉硬化斑块破裂危险的作用。急性心肌梗死早期应用β受体阻滞剂通过抑制炎症反应,促进梗死区愈合,减少心脏破裂的发生,降低早期病死率,改善预后。

因此对于急性心肌梗死、心肌梗死后的二级预防、不稳定性心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综合征以及缺血性心肌病等患者,ACC/AhA指南推荐在无禁忌证的情况下应早期、充分、足量应用,以降低心血管病事件、改善预后。

(2)禁忌证

β受体阻滞剂的绝对禁忌证包括急性肺水肿、支气管哮喘、低血压(收缩压<90mmhg)、严重窦性心动过缓或Ⅱ度-Ⅲ度房室传导阻滞。

(3)注意事项

β受体阻滞剂剂量应个体化,一般应从小剂量开始,根据症状、心率和血压调整,逐步增至靶剂量,即目标心率达到50~60次/分,中等量运动心率增加不超过20次/min。当前β受体阻滞剂临床应用方面存在应用不够与剂量不足两大问题。某些患者存在β受体阻滞剂相对禁忌证是临床应用不够的主要原因。然而最新的证据显示β受体阻滞剂因降低再梗死和死亡率而获益程度实际上远远超过潜在风险。因此即使在以下情况也应具备β受体阻滞剂的应用指证:①胰岛素依赖性糖尿病;②慢性阻塞性肺疾病;③严重外周血管疾病;④Ⅰ度房室传导阻滞;⑤病情稳定的心力衰竭。

对于冠心病尤其是合并心功能不全时,β受体阻滞剂的使用应严格把握两点,即小剂量开始与剂量递增,治疗期间需密切观察心率、血压以及心功能变化,以求最佳效果以及最低风险。停用β受体阻滞剂时应缓慢撤药以防止停药后出现反跳现象。对无严重冠脉狭窄的单纯血管痉挛所致的心绞痛患者,β受体阻滞剂应慎用,或者与钙拮抗剂联合应用。

6.硝酸酯类药的应用

硝酸酯类药物的临床应用已有上百年的历史,其中第一个问世的硝酸酯类药物为硝酸异戊酯。1879年Wi11iam Murre1i首次报告硝酸甘油可治疗心绞痛,直至目前硝酸酯类药仍然是缓解冠心病心绞痛的首选药物。临床常用的硝酸酯类药主要有三大类,即硝酸甘油(含有三硝基)、二硝酸异山梨醇酯(如消心痛)以及单硝酸异山梨醇酯(如欣康等)。目前国内外仍不断有新的不同的硝酸酯剂型的研制。但如何合理有效地使用仍是目前临床上经常遇到的实际问题。

(1)硝酸酯类药物的作用机理

硝酸酯类药物的主要作用是松弛平滑肌,其中以松弛血管平滑肌最为明显,尤其是舒张毛细血管后静脉(容量血管),对直径较大的冠状动脉也有明显舒张作用。

硝酸酯类药抗心绞痛的主要机制是通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环的形成而增加冠状动脉供血;通过舒张静脉,减少回心血量、降低前负荷;舒张外周小动脉、降低血压、减轻后负荷;降低室壁张力;降低心肌氧耗。因此硝酸酯类药主要通过维持心肌对氧的供需平衡而发挥抗心绞痛作用。

(2)制剂及其药效学

临床常用硝酸酯类药物的剂型有以下几类:(1)速效类,如硝酸甘油。硝酸甘油舌下含服通常1~2min起效,4~5min达峰浓度,30min后作用消失。而喷雾剂型起效更快,一般30s起效,3~4min达峰浓度,作用亦可持续30min。喷雾剂型除起效快的优点外,调节使用的剂量更方便。消心痛亦可舌下含化应用,1~2min起效,6min达峰浓度,作用持续1~2h。(2)中效类,如消心痛和5-单硝酸山梨醇酯为中效和中长效制剂。消心痛生物利用度较低(30%~40%),口服后30min起效,作用可持续4~6h,由于该药生物利用度较低,故小剂量(每次10mg)使用相当于安慰剂,有效使用剂量为10~40mg/次,最佳使用剂量为每次15~30mg。5-单硝酸山梨醇酯生物利用度为100%,口服后60min起效,作用可持续6~8h,使用剂量为每次20~40mg。(3)长效类,如单硝酸异山梨醇酯缓释/控释制剂,如每日给药1次的单硝酸酯缓释制剂(长效异乐定)。

(3)硝酸酯类的耐受性

硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象,连续用药后可出现耐受性,即表现为原有的药物剂量不足,需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原始疗效。但停药1~2周后,耐受性可消失。

硝酸酯耐药性的产生机理:

①巯基耗竭学说:酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与,持续应用硝酸酯药物时巯基逐渐被耗竭,导致NO生成发生障碍;

②神经激素激活学说:持续应用硝酸酯时,由于压力反射器作用,神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、加压素等释放增加,反向调节机体对硝酸酯的反应,产生耐药性;

③血管活性物质敏感性增高学说:新近研究表明,在给冠心病患者静脉注射硝酸酯药物时,其外周血管阻力对血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素敏感性亦增高,从而部分削弱了硝酸酯的扩血管作用;

④超氧阴离子学说:近年来研究表明,氧自由基(O-2)可能参与硝酸酯耐药的产生;

⑤血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加,根据Start1ing定律,血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用,出现硝酸酯耐药,如硝酸酯与利尿剂合用则可避免硝酸酯耐药性的产生;

⑥可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低:鸟苷酸环化酶参与NO对血管力的调节需的参与,当鸟苷酸环化酶敏感性降低时,cGMp生成减少,胞浆内游离钙离子浓度增加,导致硝酸酯类药产生耐药性。

硝酸酯耐药性的产生可通过适当途径来避免或减轻,如小剂量给药、间歇给药以及联合用药(如通过卡托普利补充巯基)等。

7.钙离子拮抗剂的应用

(1)钙拮抗剂CCB面临的挑战

早在20世纪80年代,钙拮抗剂就已经成为临床广泛应用的抗高血压药物,其在控制血压和心绞痛方面的疗效毋庸置疑。CCB降压疗效明确,一般耐受性良好,仅见有限的一些轻度不良反应,从1993年起即已成为美国处方中最常用的降压药。尽管有CCB引起胃肠道出血、癌症和自杀危险性增加的争论,因为缺乏充分证据目前已经基本平息。但在90年代中期,围绕短效钙拮抗剂在心血管疾病治疗中的安全性展开了争论,争论的证据主要是硝苯地平尤其不适用于急性心肌梗死和不稳定型心绞痛,一些荟萃分析提示钙拮抗剂有增加心肌梗死甚至死亡的危险,因此为钙拮抗剂在心血管病中的应用价值再次蒙上阴影。然而,最近先后公布的硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION)和氨氯地平与依那普利阻止血栓形成事件比较试验(CAME1OT),再次证实了钙拮抗剂长期应用的安全性,同时表明它对稳定型心绞痛有益,而且特别适用于合并有高血压的慢性冠心病患者。

(2)冠心病患者CCB的选择

在美国,短效CCB一般不作为心肌梗死二级预防和不稳定型心绞痛的一线药物。Opie等认为在心肌梗死急性期短效CCB为相对禁忌。丹麦维拉帕米心肌死塞试验DAVⅡ研究提示,急性心肌梗死无明显心衰者,发病后较晚时间给予维拉帕米可减少再梗死、心绞痛和心衰的发生,但此结论需进一步前瞻性研究证实。地尔硫亦可减少非Q波心肌梗死再梗死的发病率。K1oner指出,某些缓慢起效、作用较持久的CCB,对心肌梗死和不稳定型心绞痛病人仍可能有效,如减少心绞痛发作和再梗死,减少左室扩张和减少梗死后的重构。CCB在心肌梗死后给药的时间可能影响预后,但关于确切的投药时间目前尚不清楚。Yusuf认为应选用硝酸盐和β-受体阻滞剂作为缓解心绞痛的首选药物,但如果症状持续、硝酸盐和β阻滞剂禁忌或不能耐受以及不适合作血管成形术时,可考虑选用CCB。而CCB则以非二氢吡啶类如地尔硫、维拉帕米较妥。如果心绞痛病人并有充血性心力衰竭或左室功能不全,则首选氨氯地平。

8.强心、利尿、抗心律失常药物的应用

关于冠心病患者强心剂与利尿剂应用的适应证以及使用方法详见心功能不全相关章节。几项心肌梗死后室性心律失常的大型临床试验表明,I类抗心律失常药物(钠通道阻滞剂)具有良好的心律失常抑制作用,但最终死亡率却较安慰剂组明显增高,显示了心律失常抑制与生存率下降的矛盾现象,其原因可能是由于这些药物的负性肌力作用及致心律失常等不利影响抵消并超过了其抗心律失常作用,因此在冠心病二级预防中不宜常规使用。EMIAT与CAMIAT两项试验表明,胺碘酮似可减少梗死后室性心律失常伴或不伴左室功能障碍患者的心律失常死亡及心脏骤停,但对总死亡率无明显影响。为抑制梗死后严重的、有症状的心律失常可使用胺碘酮。治疗过程中宜低剂量维持,以尽量减少不良反应。而作为一般的二级预防措施,应优先选用β受体阻滞剂。对致命性室性心律失常的生存者可考虑置入埋藏式体内除颤器。

9.非药物防治方法的应用

自上世纪70年代后期,Gurentzig应用经冠状动脉球囊成形术(pTCA)治疗冠状动脉狭窄病变,开创了冠心病介入治疗的新纪元。经过30多年的发展与完善,经皮冠状动脉介入治疗(pCI)的方法学得到极大的提高,冠脉内支架术的应用显著降低了因单纯pTCA所致的再狭窄问题。冠脉内血管超声(IVUS)的应用使人类认识冠状动脉疾病实现了由“管腔学”向“管壁学”的飞跃,从而更有利于pCI的合理应用。药物洗脱支架(Drug-e1uting stent)的出现使冠心病介入治疗上了一个新台阶,已有临床研究(SIRIUS、TAXUS IV及TAXUS V等)显示雷帕霉素(西罗莫司)与紫杉醇洗脱支架较裸金属支架明显降低靶血管再狭窄率。对再狭窄高危患者,如糖尿病人群、小血管病变、分叉处病变以及长病变患者,雷帕霉素(西罗莫司)与紫杉醇洗脱支架均可明显减少再狭窄及再次血管重建的发生率。因而药物洗脱支架在攻克冠心病介入治疗中再狭窄问题上迈出了可喜的一步。

关于pCI的方法学内容详见本书相关章节。

由于pCI方法学的改进,pCI的适应证较前有所扩大。关于冠心病pCI的手术时机问题,2003年ESC关于STEMI患者pCI指南曾建议:在AMI治疗中,将pCI分为直接pCI、pCI与药物再灌注联合及药物再灌注失败后的“挽救性pCI”。若能在90min内(door-to-ba11oon)完成pCI,首选直接pCI。合并心源性休克的患者,应该首选直接pCI。有溶栓禁忌证的,尽管pCI的并发症发生率和死亡率较高,但仍主张积极pCI。在STEMI中,早期迅速的血管再通对改善患者的预后具有极其重要的意义,而pCI是最有效的手段,这已被许多大型的临床试验等证实。影响再灌注治疗疗效的最关键因素是时间,因此尽量争取早期pCI治疗。

近年来,主要的争议在于UA/NSTEMI是否需要进行早期的介入干预,尤其是早期介入治疗的对象和时机问题。随着FRISC Ⅱ、TACTICS-TIMI18、RITA3等一系列大型随机对照临床试验结果的相继公布,人们的观念发生了根本的转变。这些试验结果表明,早期介入治疗虽然有一定安全性与费用问题,但它可改善UA/NSTEMI病人远期预后。因此建议,为使pCI更安全,UA/NSTEMI病人应在充分的抗血小板与抗凝治疗的前提下行pCI。

需要注意的是,冠心病介入治疗虽然取得长足的进步,但它毕竟不是针对冠心病病因学的治疗,也就是说治标不治本,因此。介入治疗必须与有关药物治疗紧密结合,才能更加充分发挥出介入治疗的显著优势。近年来冠心病药物治疗也取得很大进展,尤其是抗血小板与抗凝药物、抗心肌缺血药物(β阻滞剂)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)以及他汀类调脂药物在介入治疗的冠心病患者治疗中均有重要价值。科学合理地应用这些药物有助于减少心血管不良事件,综合提高冠心病介入治疗的水平。