第13章 高血压病 第15章 心律失常

第14章 顽固性高血压(Resistant hypertension)

顽固性高血压又称难治性高血压,是各级医务人员面临的常见问题。临床试验提示20%至30%的高血压患者属顽固性高血压。老龄和肥胖是血压难以控制的两大危险因素。顽固性高血压的预后不详,但因为患者病史冗长,又因为可能伴有多种心血管危险因素诸如肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病、慢性肾病(CKD)等所致的严重高血压,故大大增加了患者心血管的危险性。

顽固性高血压的病因是多因素的,但研究有限,大多为观察性评估,潜在性遗传因素的研究更少。在治疗上,目前常为经验性地推荐多种药物联合治疗。因多种病因存在,又为多药物治疗和研究,故疗效不易确切判断。因此,我们尚需广泛和深入的了解和研究,才能更有效地防治顽固性高血压。

1.定义

顽固性高血压是指尽管在应用改善生活方式和至少应用了三种不同类的降压药,且所有药物的剂量均已达最佳,但血压仍不能达标,三种降压药中最好有一种是利尿剂。控制不佳的高血压并不是顽固性高血压的同义词。前者指患者对药物治疗的依从性差和治疗方案不充分。

2.流行病学概况

Framingham心脏研究的参与者中仅48%血压控制在140/90mmg以下,老年(>75岁)患者血压达标率不到40%。

降压和降脂治疗预防心脏病发作试验(A11hAT)入选人数超过33000例(其中女性占47%)。5年后随访,结果显示,34%入选参与者平均应用2种降压药血压仍未获控制,试验结束时,27%患者应用3种以上降压药。这意味着50%的参与者需用3种以上的降压药,8%应用4种以上降压药,其中15%属顽固性高血压。

我国王磊等报道628例难治性高血压的病因分析结果:原发性高血压占80.1%,继发性高血压占18.9%,其中肾血管性高血压和睡眠呼吸暂停综合征分别为33.6%和23.5%;在内分泌高血压中,原发性醛固酮增多症占13.5%。

3.遗传学/药物遗传学

顽固性高血压代表一种过度表型,其遗传因子比一般高血压人群起着更大的作用,目前这方面研究甚少。芬兰有一项研究,筛选347例顽固性高血压,发现其上皮钠通道(ENaC)和β和γ亚单位突变,这种亚单位的突变能形成1idd1es,综合征(一种罕见的单基因型高血压)。与正常血压人群对照比较,2βENaC和γENaC基因的变异在顽固性高血压中明显增多。这种基因的变异伴随着尿钾排泄增加,但与基线血浆醛固酮水平或血浆肾素活力无关。

识别遗传学在顽固性高血压现代治疗中的影响,可能会导致新的治疗靶点的产生。

4.假性顽固性高血压

(1)测压技术不正确

最常见的有两项错误,一是测压前患者未休息,其次是测压袖带太小。

(2)药物依从性差

回顾性研究显示,约40%的首次诊断为高血压的患者在一年内会中止降压药治疗,在5~10年内,坚持服药的不到40%。停药者多为基层医疗单位就诊的高血压患者,在专科门诊就诊的患者停药率较低。据回顾性分析资料表明,仅16%的患者因血压控制不佳而依从性不良。若因药物依从性差而血压控制不佳,则不应归为顽固性高血压。

(3)白大衣效应

顽固性高血压患者中约20%~30%有白大衣效应。有白大衣效应的顽固性高血压患者,其靶器官损害程度及心血管危险性低于持续高血压患者。

5.生活方式因素

肥胖常伴较严重的高血压,需用多种降压药。肥胖本身就是导致顽固性高血压常见的因素之一。机理尚未完全阐明,可能与排钠受损、交感神经系统和肾素血管紧张素系统(RAS)活力增强有关。

(1)摄盐过多

其结果将会直接导致血压增高并使多种降压药疗效减弱。盐敏者、老龄及CKD者尤甚。顽固性高血压患者摄盐过多的比例很大。一项研究表明,顽固性高血压患者通过24小时尿钠排泄量测定,平均每天摄盐量超过10克。

(2)饮酒

大量饮酒不但易患高血压,而且易发生顽固性高血压。一项前瞻性研究表明,经24小时动态血压检测大量饮酒者戒酒后血压下降7.2/6.6mmhg,高血压患病率由42%下降至12%。

6.药物因素

有些药物会升高血压,导致降压疗效不满意。

麻黄这些药物的作用具有明显的分个体化,即有些人很少甚或无影响,有人血压则会明显升高。荟萃分析表明,NSAID能升高平均动脉压5mmhg。其他研究也发现NSAID使利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β阻滞剂的降压疗效减弱。选择性COX-2抑制剂也有类似作用。虽然NSAID仅有轻度升压作用,但易感人群服用后可发生液体潴留,血压升高和/或急性肾脏疾病,这可能是抑制了肾脏前列腺素的生成,特别是前列腺素E2和前列腺素I2,导致钠、水潴留。老年人、糖尿病和CKD患者会增加这些副作用的危险。糖或盐皮质激素导致钠、水潴留,致使血压明显升高。甘草通过抑制皮质醇代谢而升压,导致盐皮质醇受体兴奋性增高。CKD贫血时应用促红细胞生成素可使正常血压者或高血压患者的血压均升高。

7.继发性高血压

(1)OSA

OSA常见于顽固性高血压。有报道一组41例顽固性高血压,经监测发现83%的患者呼吸暂停低通气指数≥10次/小时。严重的睡眠呼吸暂停患者即使增加降压药有时也难以控制高血压。

睡眠呼吸暂停导致高血压的发病机制尚未完全阐明。一般认为,长期夜间低氧血症和/或上气道抵抗增加伴睡眠呼吸暂停及化学感受器受刺激引起交感神经系统活性持续增强,然后通过心排量和外周阻力增加而升高血压。此外,呼吸暂停使NO的生物利用度减弱也与之相关。

(2)原发性醛固酮增多症(原醛)

有一篇报告600例高血压患者中,6.1%确诊为原醛。其中13%为重度高血压(180/110mmhg)在被诊断为原醛时,低血钾很少,说明原醛患者的低血钾出现较晚。顽固性高血压患者中原醛约占20%,其中30%为肾上腺腺瘤(多见于女性),70%为肾上腺皮质增生,罕见的是肾上腺癌。

(3)嗜铬细胞瘤

在高血压人群中发病率为0.1%~0.6%。95%有高血压,其中50%为持续高血压,尽管诊断技术水平在提高,但从患者初始症状出现至确诊嗜铬细胞瘤的时间平均仍在3年左右。若一例高血压患者伴有短暂发作性头痛、心悸、出汗、则92%可能是嗜铬细胞瘤。最好的筛查指标是检测血浆去甲肾上腺素及3-甲氧基肾上腺素。其诊断敏感性为99%;特异性为89%。

(4)柯兴氏综合征

柯兴氏综合征患者中70%~90%表现有高血压。除主要发病机理是皮质醇使非选择性盐皮质素类受体过度兴奋外,睡眠呼吸暂停和胰岛素抵抗综合征也是本病发生高血压的原因。柯兴氏综合征致顽固性高血压的确切发病率不详,但有报道显示柯兴氏综合征近17%为重度高血压,靶器官损害较原发性高血压严重。其心血管危险因素持续存在,因为除高血压外尚伴有其他主要危险因素诸如糖尿病、代谢综合征、OSA及血脂异常。

用以治疗原发性高血压的降压药如RAS阻滞剂等均难以使血压达标。切除产生皮质醇的肿瘤能有效降压。最有效的降压药是盐皮质素类受体拮抗剂螺内酯或依普利酮(ep1erenone)。

(5)肾实质病

晚近,有报道纳入NhANES研究的16589例中3%的肌酐超过1.6mg/d1,75%接受降压治疗,但血压达标(<130/85mmhg)不多。A11hAT研究中,CKD的血清肌酐>1.5mg/d1是血压难以达标的强力预测指标。

(6)肾动脉狭窄

高血压患者中在经导管检查时发现20%有一侧或双侧肾血管狭窄≥70%。在治疗顽固性高血压的研究中常能发现有不少患者是以前未被发现有肾血管病,特别是在老年人群中,尤为多见。有一组转往高血压中心年龄≥50%的患者中12.9%属继发性高血压,其中35%有肾血管病。90%以上的肾动脉狭窄病因为动脉硬化,尤其多见于老年患者、吸烟者、有外周动脉病及不明原因肾功能不全者。不到10%的肾血管病的病因为纤维肌病,常见于<50岁的妇女。

(7)糖尿病

糖尿病常伴有高血压,且高血压难以控制。有临床试验提示,合并糖尿病的高血压患者需2.8~4.2种降压药才能达标,其发生与胰岛素抵抗直接相关,因为胰岛素抵抗后交感神经活性增加,血管平滑的细胞增生,并有体内钠潴留的增多。

8.评估

首先应确认患者是否属顽固性高血压,然后再寻找疗效不佳的原因,包括有否继发性高血压,同时需评估靶器管损伤的程度。需要判断患者对药物治疗的依从性,是否准确测量患者的血压,并应除外假性顽固性高血压。绝大多数患者治疗不佳的原因很多,肥胖、摄盐过多、OSA和CKD是最常见的原因。靶器官损害中的眼底视网膜病变,左室肥厚(1Vh)和CKD常能提示血压控制不佳。

(1)病史

需了解高血压的病程、严重程度、是否进展、治疗依从性如何、对以往降压药的疗效,包括副反应、最近用药情况以及高血压所出现的症状等。白昼嗜睡、鼾声如雷提示睡眠性呼吸暂停。有外周动脉或冠状动脉硬化性疾病,则有可能为肾动脉狭窄,波动很大的高血压,心悸和/或出汗,提示有嗜铬细胞瘤。

(2)依从性评估

应询问患者应用药物的剂量,药物副反应,费用有否顾虑,以及应用是否不方便等。有时家属会提供患者依从性更客观的信息,故不应忽视与患者家属的沟通。

正确测量血压:患者测压前需静坐靠背椅5分钟,使用的测压袖带需合适,气囊至少能包绕上臂80%,测量的上臂应与心脏水平齐平。最少测量2次,每次至少间隔1分钟。初始应测双上肢血压,以后测压取高的一侧计量。随访时测立位和卧位血压,以判断有无体位性低血压。

(3)体检

顽固性高血压是应作眼底视网膜病变检查。若颈动脉、腹主动脉和股动脉有杂音则提示可能有肾动脉狭窄。股动脉搏动减弱和/或上下肢血压不一致提示存在主动脉缩窄或严重的主动脉——髂动脉病变。库兴氏综合征的患者有腹纹,满月或肩胛区脂肪沉积等表现。

(4)动态血压监测

24小时动态血压监测能客观地评估患者有否白大衣效应。在诊室外若由有经验的医护人员或家庭自测血压也可正确观察患者的血压,诊室血压明显高于家庭自测血压时,应疑其有白大衣效应。有些患者因白大衣效应而作过度治疗则会出现体位性低血压。还有些患者长期诊室血压很高,但无靶器管损害(如1Vh、视网膜病变、CKD等),对这些患者也应作24小时动态血压监测。日间平均血压>135/85mmhg可诊断为高血压。若证实有明显的白大衣效应,则应根据诊室外的血压值调整治疗方案。

(5)生化检测

顽固性高血压应查血钠、血钾、血氯、碳酸氢盐、血糖、尿素氮、肌酐、尿常规。测定清晨卧立位醛固酮和肾素或肾素活性以除外原发性醛固酮增多症。即使在应用降压药(除保钾利尿剂外、特别是醛固酮拮抗剂),醛固酮/肾素比值也有较高的阴性预测值。但以比值预测原醛的特异性较低,这可能是顽固性高血压患者常为低肾素性高血压。然而若血浆肾素活性为0.5mg/m1/h,血浆醛固酮水平≥15mg/d1则比值的诊断特异性增强。比值为20~30则提示为原醛。

患者在正常饮食时收集24小时尿液,有助于评价钠、钾的摄入,计算肌肝清除率并测定醛固酮的分泌。检测尿液或血浆3-甲氧基肾上腺素可筛查嗜铭细胞瘤。

(6)无创影像检测

必须在疑有肾动脉狭窄时才考虑作影像学检测。若患者为CKD,则不宜选择需要选影剂的CT血管成像检测。在未作无创检测前不推荐肾动脉选影。无内分泌活性瘤(原醛、嗜铬细胞瘤、柯兴氏综合征)的生化指标时则不推荐作腹部CT影像检查。

9.预先治疗

(1)提高治疗依从性

尽量简化用药,例如应用一天一次的长效联合治疗。鼓励患者一天一次的家庭自测血压,这有利于随访和用药依从性。

(2)减肥

减轻体重能降压并可减少降压药的应用。最近一项研究发现,体重减轻10kg,血压可下降6.0/4.6mmhg。应鼓励所超重或肥胖的顽固性高血压患者减肥。

(3)限盐

限盐可使一般高血压患者的血压下降5%~10%mmhg。有一项评估顽固性高血压患者应用ACEA联合利尿剂治疗,若未能控制血压,经限盐1个月后血压可下降9/8mmhg。

(4)适量饮酒

重度饮酒者戒酒可明显控制血压。男性患者每日饮酒量应控制在1盎司酒精,(14克纯酒精相当于0.6盎司),女性或体重较轻患者控制在0.5盎司。

(5)增加体力活动

一项荟萃分析研究包括正常血压及高血压人群,通过规律的有氧运动可使血压下降4/3mmhg。据此,应鼓励患者每周应有多天运动,每天的运动时间至少30分钟。

(6)高纤维、低脂肪饮食

建议多食用蔬菜和水果,钾、镁、钙含量高和低糖和脂肪的食物,可使血压下降11.4/5.5mmhg。

10.预后

由于病史冗长,伴随糖尿病,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),左室肥厚,和/或CKD等心血管危险因素,可能导致预后不良。美国退伍军人协会合作研究(Veterans Administration Cooperative Studies)与安慰剂组(舒张压115~129mmhg)相比,应用3种降压药治疗18个月,心血管事件减少96%。

在血压难以控制的因素中,最主要的是老龄。年龄越大,收缩压越难控制,Framingham研究证实75岁以上老人与60岁以下老人相比,收缩压获得控制的不到1/4。其次是左室肥厚和肥胖(BMI>30kg/m2)。肥胖是舒张压难以控制的重要因素,与瘦者(BMI<25kg/m2)相比,肥胖者舒张压获控制者仅1/3。

在A11hAT研究中,老龄、基线收缩压高,左室肥厚和肥胖需2种以上降压药治疗。降压疗效差的最强的预测因素是CKD肌酐水平超过1.5mg/d1,另一危险因素则为糖尿病。

11.继发性高血压的治疗

(1)OSA

持续气道正压呼吸(CpAp)治疗睡眠呼吸暂停有利于控制血压。一项研究纳入11例顽固性高血压患者,应用CpAp治疗2个月,晚间及白昼的动态收缩压分别下降14.4mmhg和9.3mmhg,夜间舒张压下降7.8mmhg。

(2)肾动脉狭窄的治疗

对纤维肌性病变的肾动脉狭窄推荐作血管成形术治疗。1年后约20%可能再狭窄。对于动脉粥样硬化病变的肾动脉狭窄是否也作血管重建术尚有争议,但对伴顽固性高血压的肾动脉粥样硬化患者若药物治疗无效,则可作血管成形术,必要时安置支架

12.顽固性高血压的药物治疗

(1)停用一切干扰状血压的药物

特别是NSAIDS,在顽固性高血压患者中必须避免或停用。若必须使用,则应调整出最小的有效量,并需监测血压,调整降压药的剂量和种类。若用以镇痛则使用对乙酰氨基酚(acetaminophen)较其他NSAIDS为宜。

(2)利尿剂

顽固性高血压患者中部分因未用或未充分应用利尿剂而血压控制不佳。有研究发现,顽固性高血压患者体内都有不同程度的隐性液体潴留,增加利尿剂的剂量后可有助于控制血压。另有一项研究发现使用利尿剂,增加利尿剂的剂量或根据肾功能调整利尿剂的品种后,血压获得明显改善。大多数患者应用长效噻嗪类利尿剂能满意控制血压。氯噻酮较氢氯噻嗪更好。CKD(肌酐清除率<30m1/min)需应用襻利尿剂。呋塞米是短效利尿剂,每天需至少两次应用,也可长效的托塞米(torsemide)。

(3)联合治疗

大量研究证实,不同类降压药联合应用后降压获益明显,特别是噻嗪利尿剂联合其他类降压药能改善血压的控制。

大多数患者需联合降压药治疗,但联用≥3种药物的方案多为经验性的,其有效性还有待进一步评估。从药理学考虑,因为每种药的降压机制不同,故联合治疗的方案是合理的。选择ACEI(或ARB)、钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂三种药物联合应用,其有效性和耐受性良好。或采用不同的固定剂量的复方联合,则一天仅需服用2片降压药即可。

β阻滞剂适用于治疗冠心病或心力衰竭,但兼有α和β阻滞作用的β受体阻滞剂的降压作用可能较好。

最近有研究提示,已应用多种降压药但血压仍不能获得控制的患者加用醛固酮拮抗剂有效。中枢性降压药降压有效,但副反应大,且缺乏影响终点事件循证医学资料支持。强力血管扩张剂如胼苯哒嗪或敏乐啶(Minoxidi1)降压非常有效(特别在大剂量时),但副反应很常见(特别是敏乐啶)。它能反射性增加心率及液体潴留。因此常需加用β阻滞剂和襻利尿剂。

联用≥3种降压药时需要个体化,应考虑患者以前是否有过药物的不良反应、血压控制不佳的原因、有无并存疾病(如糖尿病、CKD)或经济上的限制等等。因此治疗不可能标准化,特别是需要3种以上降压药联用者更是如此。

(4)盐皮质激素受体拮抗剂的应用

顽固性高血压患者中原醛发生率高。当在多种降压药联用的基础上再加用盐皮质激素受体拮抗剂会有明显的降压作用。一项研究纳入76例已应用平均4种降压药的顽固性高血压患者,测定基线血浆醛固酮水平、肾素活性和醛固酮/肾素比值均不能预测降压效果。加用了螺内酯(12.5~50mg/d)后,结果显示血压降低25/12.5mmhg,其结果与早期研究加用螺内酯后血压下降24/10mmhg相似。

阿米洛利(Ami1oride)作用在肾远曲小管和集合管,拮抗上皮钠通道,属间接醛固酮拮抗剂。有一项研究共38例低肾素高血压患者应用多种降压药未获控制(包括一种利尿剂),研究者以应用阿米洛利2.5/氢氯噻嗪2.5mg/d代替以往的利尿剂,结果血压下降31/15mmhg。在一项双盲对比研究,应用阿米洛利10mg/d,螺内酯25mg/d,另一组为两药联用。加用在曾经应用过2种利尿剂(噻嗪类利尿剂占92%,襻利尿剂8%)和钙通道阻滞剂而血压未获控制的高血压患者中,结果加用阿米洛利组血压下降为12.2/4.8mmhg;加用螺内酯组血压下降7.3/3.3mmhg;两药联合加用后血压下降为14.4/5.1mmhg。说明两药联用降压疗效好,阿米洛利较螺内酯更好些。

阿米洛利溶剂能明显增加血浆肾素活性,但螺内酯则否,故持续应用螺内酯可保持降压疗效。应用螺内酯和阿米洛利安全而能耐受。螺内酯最常见的副反应是乳房触痛伴或不伴乳房肿大,特别见于男性。高血钾虽不常见,但需密切监测。高血钾危险多见于老年、糖尿病和/或CKD或正在应用ACEI、ARB和/或NSAID的患者。盐皮质激素受体拮抗剂治疗顽固性高血压的作用机制可能还有非容量相关的作用,但确切的机制尚未阐明。醛固酮拮抗剂降压有效,似提示可能有未被发现的原醛或因许多药物治疗而引起继发性醛固酮分泌增多。

(5)降压药物应用的时间问题

最近一项研究表明,睡前服用一次降压药后患者24小时血压控制较好,特别是夜间血压控制较好。由于夜间较白昼更能预测心血管事件,故睡前服药效果可能更好些。顽固性高血压患者每日服用两次降压药(利尿剂除外)可能有利于改善血压的控制。

近年有一项研究共纳入700例顽固性高血压患者,结果显示与早晨服药相比,夜间服用降压药可使血压控制的人数增加1倍,使非杓型高血压的控制率明显增加(40%对18%)。

患者应用4种以上的降压药后血压尽管已获得控制,但仍属于顽固性高血压。这些患者有可能属于继发性高血压。根据个体化的原则为保持血压稳定,应该使用最少且副反应最小的降压药,并应与患者和其家属多作沟通。内皮素拮抗剂治疗顽固性高血压的研究仅在初步研究中尚难明确其疗效。

13.新疗法的探索

2009年第58届美国心脏病学学会(ACC)年会上对于顽固性高血压的治疗有了新的探索。

(1)植入式脉冲发生器

该发生器可持续激活颈动脉窦压力感受器,具有明显降压效果。有两个研究为欧美38个中心的协作研究采用CVRxRheos降压治疗。共纳入38例顽固性高血压患者。3年的中期研究结果显示,血压下降达31/21mmhg。FDA批准的随机双盲临床试验正在进行中。

(2)射频消融肾脏交感神经

交感神经系统,特别是肾脏交感神经的传入和与传出纤维被认为在高血压慢性进展过程中起关键作用。长期来,阻断肾脏交感神经后能否降压一直引人关注。

澳大利亚的Krum h等牵头的多国多中心非随机试验,应用经皮介入射频消融阻断肾脏交感神经对45例经3种以上降压药(包括利尿剂)治疗后,收缩压仍>160mmhg或无法耐受更多药物治疗的顽固性高血压患者[估计肾小球滤过率(eGFR≥45m1/min·1.73m2)]进行消融治疗。1后后血压降幅为28/16mmhg。治疗6个月后eGER由79m1/min·1.73m2升至83m1/min·1.73m2。部分非杓型血压患者的异常节律被纠正。尽管以上两种新疗法仅是初步的探索,但已带来曙光。今后还将对适用人群,会否对患者的心脏、血管结构与功能有明显的改善,以及新疗法带来的并发症等作进一步研究。