第14章 顽固性高血压(Resistant Hypertension) 第16章 晕厥的诊断流程与防治策略

第15章 心律失常

一、心房颤动发病机制

心房颤动(atria1fibri11ation,AF)简称房颤,是临床最常见的心律失常。以心房电活动极度紊乱而损及机械功能为特点的室上性快速型心律失常,心电图表现为p波消失,代之以频率350~600次/分,极不规则的小f波,R-R间期由于房室结隐匿性传导而不规则,心室率快慢不一。

1.房颤的分类

根据房颤的发作特点,将房颤分为三类;阵发性房颤(paroxysma1AF)、持续性房颤(persistent AF)及永久性房颤(permanent AF)。阵发性房颤是指持续时间在7天以内的房颤,一般不超过48小时,房颤发作有自限性。持续性房颤是指持续时间7天以上的房颤,一般不能自行复律,需要进行药物或电复律。持续性房颤既可以从阵发性房颤发展而来,亦可以是房颤的首次表现;所谓永久性房颤的概念已经随着房颤射频消融技术的成熟而发生变化,目前不以房颤发生时间的长短来定义,而是指复律失败或非复律适应证或复律24小时内又复发的房颤。初发型房颤是指首次发现的房颤,最终可归诸于上述三种类型之一的房颤。

2.房颤的流行病学与危害

(1)房颤的流行病学资料

国内外关于房颤的流行病学资料均较少,国外主要参考Framingham研究的资料。1982年的资料表明,50~59岁人群中慢性房颤的发生率为0.5%,而80~89岁组上升为8.8%。随访22年,房颤的累积发生率男性为2.2%,女性为1.7%。1994年发表的一项横断面人群流行病学调查结果显示,24h动态心电图发现的房颤发生率近5%。

周自强等首次对中国房颤现状进行了大规模流行病学研究。对14个自然人群的29079例进行了调查,其中房颤患病人数为224例,房颤发生率为0.77%,根据中国1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%,其中房颤患病率在50~59岁人群中为0.5%,而大于80岁组上升为7.5%。中国男性房颤总发生率约为0.9%,略高于女性的0.7%(p=0.013)。房颤发生率按病因分类结果显示,在所有房颤病人中,瓣膜性、非瓣膜性和孤立性房颤所占比例分别为12.9%、65.2%和21.9%。非瓣膜病性房颤发生率明显高于瓣膜病性房颤和孤立性房颤(p0.01),其中1/3为阵发性房颤,2/3为持续或永久性房颤。

(2)房颤的危害

房颤最严重的并发症之一是血栓,特别是脑卒中。瓣膜病性房颤引起的脑卒中多年前早已被认识,近年来,对非瓣膜病性房颤患者的研究发现,其导致脑卒中的危害性比非房颤人群高5~6倍。脑卒中占房颤血栓事件的80%,此外,房颤也与其他部位的血栓栓塞相关。

心房颤动时,由于心房机械活动不同步性、心室反应的不规则性、不适当快速心室率,会导致心输出量减少。

研究资料表明:房颤患者的死亡率增加。Framingham心脏研究发现,经年龄和心血管疾病危险因素调整后,房颤仍是死亡率增加的危险因素。在随访的5年内,男性死亡率是非房颤患者的1.5倍,女性死亡率是非房颤患者的1.9倍。即使没有任何其他心血管疾病,房颤仍然使死亡率增加近1倍。

合并心力衰竭的房颤患者预后更差。Framingham心脏研究中有房颤病史的心力衰竭患者比没有房颤的心力衰竭患者死亡率男性增加2.2倍,女性增加1.8倍。房颤发生时无心力衰竭病史,而后来出现心力衰竭症状者,死亡的相对危险比更高(男性为2.7,女性为3.1)。

3.病因与发病机制

(1)病因

房颤的病因有多种,几乎所有能够对心房肌产生影响,导致包括心房扩张、心房肌增生、缺血、纤维化、炎性浸润和渗出等改变的心脏病都可为房颤的病因。

器质性心脏病引起的房颤:几乎所有器质性心脏病尤其是二尖瓣病变,均与房颤的发生有关。

其他内科疾病:甲亢是引起房颤最常见的内科疾病之一。

孤立性房颤:房颤常常是基础心脏疾病的一种电生理学表现,然而,大约30%~45%的阵发性心房颤动和20%~25%的持续性心房颤动发生在没有明确基础疾病的年轻人,称为孤立性房颤,目前研究显示孤立性房颤患者有一定的遗传学倾向。

(2)发病机制

房颤的发病机制目前尚未完全明了,房颤的机制研究始于上个世纪,但至今尚未得到完全阐明。虽然对房颤的机制假说有多种,但概括起来有两大类:即“折返(多发子波折返)”说和“驱动(驱动伴颤动样传导)”学说。

①“多发子波折返”

自20世纪50年代末期至90年代初期,房颤的“多发子波折返”假说得到了广泛的研究和论证,这些折返子波之间可以发生碰撞、湮灭、分裂、融合等多种作用方式,从而导致折返子波的数量、折返环的数量、折返环的大小、速度等随时发生改变。这一学说可以较好地解释房颤的多种电生理特性,受到相当的重视,还逐渐被更多的学者所接受。1959年,Moe等在单折返环机制基础上提出了“多发子波折返”假说。该学说认为,房颤的维持有赖于心房内一定数量(至少3~5个)折返子波的同时存在,这些折返子波在空间上随机运行和分布,其折返环路并不是由心房解剖所决定,而是由心房局部的有效不应期和可兴奋性决定。正是由于这个原因,这些折返子波之间可以发生碰撞、湮灭、分裂、融合等多种作用方式,从而导致折返子波的数量、折返环的大小、速度等随时发生改变,这一学说可以较好地解释房颤的多种电生理特性,特别是自我维持的稳定性。

1991年Cox通过对犬的二尖瓣反流房颤模型进行同步多部位标测研究,结果显示该房颤模型的心房内存在着“从简单的单一折返到激动模式难以设别的最复杂的折返环”等一系列的心房电活动形式,Cox等的研究还证实房颤发作时心房内存在着单个周长很短的不稳定的折返环,该折返环通过颤动样传导导致房颤发生。

②局灶驱动

即单源性冲动假说,由局灶激动诱发的房颤陈为局灶性房颤。

临床上有单个房早或房速转变为房颤可能与此机理有关,这种局灶性房颤又可分为三种机制,一种是自律性增加(increased automaticity);一种是触发活动(triggered activity);另一种是微折返(micro-reentry)。自律性增加与触发活动参与房颤的发生。

以上三种机制均与肺静脉特殊的解剖学基础有关,肺静脉是与房颤发生和维持机制关系最为密切的腔静脉,这一现象的特有解剖学基础是肺静脉外缠有心肌袖细胞。基础研究证实:肺静脉肌袖细胞具有自律性,此外,肺静脉肌袖纤维复杂的排列关系使得肺静脉局部易于形成微折返,同时与房颤的维持机制有关。肺静脉与心房交界部位的心肌纤维排列呈高度的非均一性,是心房内各向异性传导最为显著的部位,不但容易形成心律失常局灶,而且容易形成房内折返,这是我们目前房颤射频消融的理论基础。

肺静脉区域有自行发放冲动的能力,其发放的电活动可以表现为单个电位(肺静脉电位),亦可表现为短阵或持续的多个电位。目前房颤以肺静脉隔离为核心的射频消融术正是基于上述这一理论。来自临床肺静脉电隔离术的研究已经证实,肺静脉的局灶驱动是阵发性房颤维持的重要因素,但单纯肺静脉电隔离术治疗持续性/永久性房颤的效果较差,只有同时对肺静脉开口外部的肺静脉前庭部进行电学隔离方能取得较高的成功率。“肺静脉前庭”心房肌的排列较为紊乱,激动在此易于形成折返激动,因此,起源于肺静脉的局灶快速激动在通过肺静脉前庭容易形成折返及颤动样传导,并进而导致房颤维持。haissaguerre在房颤的“驱动”说和“多发子波折返”说的基础上,并根据其消融的结果提出了“肺静脉波”假说,该假说认为,肺静脉及其周围的心房肌组织是房颤维持的关键部位,一方面有来自肺静脉的局灶快速兴奋在此处易于出现颤动样传导,另一方面,易于在此处形成折返激动,从而使房颤的维持更具自稳性。

综合以上来自房颤机制研究后可以发现,越来越多的证据支持房颤的机制很可能是局部驱动伴向周围的颤动样传导。“多发子波折返”仅仅是房颤时心房激动的一种表现形式,而不是使房颤得以维持的关键因素。驱动房颤的局部兴奋可以是一个或多个局灶的自律性升高或触发活动,但更可能是位于心房某些固定解剖部位(特别是肺静脉前庭部位)的具有完整折返环路的折返激动。心房电重构、炎症与自主神经系统在房颤维持机制中的作用尚需进一步评价。

二、治疗策略

房颤的治疗涉及三个目标:室率控制、节律控制、预防血栓。三个目标之间并非相互排斥,室率控制的策略是指,控制心室率的同时,心律并未转复和维持窦律;节律控制是指,试图转复并维持窦性节律。无论哪种策略,抗凝、抗栓治疗都是必要的,以防止体循环血栓并发症。

1.房颤的复律

房颤患者若能复律并长期维持窦性心律,是最理想的治疗结果。维持窦性心律的益处有消除症状、改善血流动力学、减少血栓栓塞性事件和消除或减轻心房电重构。阵发性房颤和新近(24h内)发生的房颤,多数能够自行转复为窦性心律。房颤持续时间的长短是能否自行转复窦性心律的最重要因素,持续时间愈长,复律的机会愈小。

药物或电击都可实现复律。初发48h内的房颤多推荐应用药物复律,时间更长的则采用电复律。对于房颤伴较快心室率、症状重、血流动力学不稳定的患者,包括伴有经房室旁路前传的房颤患者,则应尽早或紧急电复律。伴有潜在病因的患者,如甲状腺功能亢进、感染、电解质紊乱等,在病因未纠正前,一般不予复律。

(1)房颤的药物复律

新近发生的房颤药物复律建议选用依布利特(ibuti1ide)及口服IC类药,静脉注射依布利特转复为窦性心律的速度最快,用2mg使房颤或房扑在30min左右转复为窦性心律。依布利特的主要副作用是发生尖端扭转性室性心动过速的危险,静脉注射硫酸镁可以治疗或预防尖端扭转性室性心动过速。对伴有心动过缓、低钾血症、低镁血症、心室肥厚、心力衰竭以及女性患者中避免使用依布利特。

普罗帕酮、普鲁卡因胺、或胺碘酮也是房颤患者转律的常用药物,前者有发生低血压和尖端扭转性室性心动过速的危险,而胺碘酮可能引起低血压和心动过缓。对持续时间较短的房颤,氟卡尼和普罗帕酮在2.5h内转复心律的效益优于胺碘酮。而氟卡尼和普罗帕酮的转复效益无差异。目前最常用的转复房颤的静脉药物是普罗帕酮,胺碘酮和依布利特。在静脉应用抗心律失常药物时应行心电监护。如有心功能不全或器质性心脏病,首选胺碘酮;如心功能正常或无器质性心脏病,可首先用普罗帕酮,也可用氟卡尼或索他洛尔。也可以选用上述药物的口服制剂复律,但往往应用于那些症状不明显的房颤患者。

最近,有两种房颤治疗药物引起人们极大的关注,第一种是决奈达龙-胺碘酮的非碘化类似物,具有多通道阻滞特性。EURIDIS和ADONTS两项研究表明,服用决奈达龙400mg,一天两次,在预防房颤上优于安慰剂,并且在控制心室率方面也有效。该药的主要不良反应是胃肠道副作用,如严重的恶心、呕吐、食欲不振等,也会引起血清肌酐水平增加。Vemaka1ant-心房复极化延迟剂,是另一种被寄予厚望的房颤复律新药物,该药选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂,动物实验及初步的人体试验表明其不仅具有良好的复律作用,而且不会引起心律失常及尖端扭转性心律失常。Vemaka1ant药物的发现给临床医师及那些有强烈药物复律要求的患者带来了更多的选择。

(2)房颤的电复律

持续性房颤发作时伴有血流动力学恶化的患者首选体外(经胸)直流电转复。体外直流电转复可以使慢性房颤患者成功转复为窦性心律。电复律时,第1次选用能量以150~200J为宜,这个能量可以使75%以上患者的心律转复成功。200J电击除颤失败后,可用更高的能量(例如360J)。电复律时应注意发放电脉冲必须与R波同步,以避免非同步电击引起的心室颤动。

电复律前因进行充分准备,包括术前经食道超声排除左心房血栓以及适当的抗凝治疗,以防止复律时及复律后体循环栓塞事件的发生。当然在紧急状态时,如快速性房颤导致血流动力学不稳的情况下,不论抗凝治疗是否已经适当,都应立即进行电复律。对于那些有房室传导阻滞或窦房结功能低下的患者,复律前应有预防性心室起搏的准备,以免复律时突发心脏停搏。

(3)房颤的体内电复律

体内电复律仅用来对经药物或体外直流电转复心律失败的慢性房颤患者进行治疗,常用于换瓣术或搭桥术需接受开胸手术的慢性房颤患者,因创伤大,目前很少单独应用。具体方法是把1个导管电极置于右心房(作为负极),而另1个电极片置于后背部(作为正极)。另一种方法是把表面面积大的导管电极,分别置于右心房(负极)和冠状静脉窦(正极)。1根电极导管也可置于左肺动脉作为正极,或者因冠状静脉窦插管失败而作为替代(正极)。这种方法也常用于诊断性电生理检查或导管消融技术过程中的体内电复律,通常无需麻醉,但与体外电复律一样放电必须与R波同步。

2.心律控制与室率控制的比较

由于房颤会引起中风、心力衰竭,增加心源性死亡,从理论上讲,维持窦性心律应该可以降低房颤患者的死亡率。为此,在近二十年中研究了很多新型抗心律失常药物,期望这些药物应用于临床可减少房颤的发作,并将维持窦性心律视为研究的终点。然而,多数的随机临床试验结果并未得到预期结果,而室率控制策略反而优于节律控制策略。目前发表了关于心律控制与室率控制的五项随机临床试验,所有研究中均采用抗凝药物治疗:AFFIRM研究是在北美完成的,研究入选的患者均为中风的高危患者,心律控制和室率控制的治疗策略没有显著差别,但心律控制组患者死亡率有增加的趋势;RACE研究与AFFIRM研究最大的不同在于入选的都是持续性房颤患者,要求既往曾经有过药物或电转复的房颤,入选时房颤又复发,入选后随机分为再次转复,并用抗心律失常药物维持窦性心律组或药物控制心室率组,初级终点是包括心血管死亡、心力衰竭、血栓栓塞、出血、植入起搏器或抗心律失常药物不良反应在内的复合终点,平均随访2.3年后,两组间复合终点的发生率没有差别,两组间患者的生活质量也没有差别;STAF和pIAF都属于预试验,这两个小型实验的结果也都一致的表明,两种治疗策略对终点事件的影响是一致的,上述这些临床试验结果引发了房颤治疗策略选择的热烈讨论和广泛的思考。为什么上述几项临床试验均未证实节律控制比室率控制有更多优势呢?首先,各研究中心,控制心律组事实上并没有达到维持心律的目的,在最大规模的AFFIRM研究中控制心律组最后维持窦性心律者只占37%,研究中随机分到室率控制组的部分患者大部分时间是窦性心律,而一些很难维持窦性心律的患者可能随机分配到心律控制组,这样,对两种治疗策略优劣的对比就产生了稀释作用;第二个原因是允许控制心律组患者停用抗凝药,因为很多患者房颤未复发,而这些患者未得到抗凝治疗;第三个原因是抗心律失常药物的不良反应发生率高的关系,AFFIRM研究者对该研究中六个时间依赖性变量和存活率分析发现,在去除其维持窦性心律的作用后,抗心律失常药物与死亡率增加有关。进一步对该研究中死亡的患者进行分析发现,非心源性死亡的发生率在心律控制组显著高于室率控制组(47.5%vs36.5%),主要是由于肺部疾病和肿瘤相关的死亡率增加。STAF研究也发现,几乎所有的死亡率和脑卒中的不良事件都发生于房颤复发的患者,对AFFIRM研究中死亡的患者进行死因分析发现,维持窦性心律本身与死亡率降低有关,可见,并不是维持窦性心律不会带来更多益处,而是我们现有的抗心律失常药物不够安全有效。

当前,控制心室率是房颤患者基础治疗的第一选择,也是短期治疗目标之一,当然节律随着房颤的非药物治疗,尤其导管消融治疗房颤的技术的发展与维持窦律的治疗策略效果会出现新的局面。控制心室率作为房颤患者的长期治疗目标之一不可动摇。

3.房颤心室率控制

(1)房颤急性发作时的室率控制药物选择

对于急性发作的房颤,最初的治疗目标是保持血流动力学稳定,伴有快速室率的房颤,如无心绞痛、低血压等情况,控制心室率即可,使心室率控制在100次/分以下,通常是房颤治疗的第一步和基础的一步。β受体阻滞剂是最常用于控制心室率的药物。药物的选择应根据患者的一般情况,是否合并心力衰竭、冠心病,药物的特点以及医师的用药习惯。在没有心力衰竭情况下,β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂常作为房颤控制心室率的首选药物,因为这些药物可以使心室率得到快速控制。洋地黄类药物控制心室率较差,尤其是控制运动时的心室率,但在伴有心力衰竭时以及老年人群中可以考虑选用。急性发作的房颤通常需要上述三类药物的静脉给药,这些药物均可静脉推注,直到心室率变慢为止,但推注过程中要注意上述药物可以引起低血压、负性心力的改变以及致心律失常作用等不良反应。如果单药治疗不能使心室率得到良好控制,可以考虑采用联合应用。例如,地儿硫和西地兰(毛花苷C)合用是较为可选择的联合治疗方案。

(2)慢性房颤心室率控制的药物选择

房颤时心室率有效控制的标准是在静息和日常活动时心室率都必须得到良好控制,静息时心室率控制在60~80次/分,中度活动时90~100次/分。由于房颤控制心室率的药物有地高辛、β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫控制室率的作用优于地高辛,特别是在应激或运动时的心室率。单独应用地高辛控制心室率的效果较差,常需要合用其他药物,β受体阻滞剂和维拉帕米还可以同时增强抗心律失常药物的效果,对上述药物治疗无效者,可考虑使用其他抗交感神经的药物。胺碘酮静脉注射可以减慢房室传导、延长房室结的不应期,对于减慢心室率有一定效果。室率控制常常遇到的问题是患者不能耐受足量的β受体阻滞剂或钙拮抗剂,特别是心衰患者,此外,控制房颤发作时的心室率有时不可避免地导致其他问题(如夜间发生心动过缓,严重时需要植入起搏器)。不同临床和心脏情况选用控制心室率的药物有所不同,对孤立性房颤,如果年龄较轻,运动量较大者,首选β受体阻滞剂,也可选用钙拮抗剂;如果年龄较大、运动量较少者,即可选β受体阻滞剂,也可选用地高辛;对于高血压、缺血性心脏病患者,首选β受体阻滞剂,也可选用钙拮抗剂;存在心功能不全的患者,如无β受体阻滞剂禁忌证应作为首选,而洋地黄类药物是通常使用的药物。肥厚性心脏病伴有房颤时,往往对血流动力学有影响,舒张功能障碍限制了心室的充盈,房颤时心房收缩功能丧失,进一步加重了这种血流动力学障碍,因此选用β受体阻滞剂或钙拮抗剂减慢心室率后患者的症状会改善,甲状腺功能亢进合并房颤时心室率很难控制,由于甲状腺素对交感神经的刺激作用,这种情况下应选用非选择性的β受体阻滞剂。对单一药物心室率控制不良的患者,可以选用二联甚至三联抗心律失常药物,β受体阻滞剂是联合用药的基础,可以与其他任意二种药物合用。

4.维持窦性心律的药物治疗

近几年来,几项临床试验表明,应用药物维持窦性心律并不能减少房颤的死亡率,也不能减少血栓栓塞事件等并发症,选择应用抗心律失常药物的意义仅在于减轻部分患者的相关症状,特别是在充分控制心室率后仍存在的无力和心慌等症状。对于房颤有多种指证的药物选择应遵循以下原则:有器质性心脏病尤其是心功能不全的心肌缺血不应选用Ⅰ类抗心律失常药物,可选用Ⅲ类药物如胺碘酮及索他洛尔,但应注意由索他洛尔引起的QT间期延长而导致的尖端扭转型室速,对于无器质性心脏病的患者的复律通常可以选用ⅠC类药物。房颤的药物复律应掌握复律的指针和血栓栓塞并发症,对于阵发性房颤且持续时间较短的房颤患者,可以选用ⅠC类或Ⅲ类药物,而对持续性房颤,通常选用Ⅲ类药物,即使是使用电复律的房颤患者,Ⅲ类药物也可以作为电复律前的准备和减少电复律后房颤复发,ⅠA类、ⅠC类抗心律失常药物和索他洛尔、多非利特、胺碘酮等药物预防房颤发作的作用都有一定的疗效。CTAF研究及最近发表的SAFE研究表明,胺碘酮维持窦律的作用优于其他抗心律失常药物,在CTAF研究中,胺碘酮治疗一年后,75%的患者未发作持续时间长于10分钟的有症状房颤,而这一比例在普罗帕酮和索他洛尔治疗组也有45%,在SAFE研究中,随访三年后,胺碘酮组约有40%的患者维持窦性心律,而索他洛尔组只有20%维持窦性心律,由于胺碘酮比其他药物减慢房颤发作时心室率的作用更强,所以不排除胺碘酮组有些患者可能在房颤发作时没有症状,因此高估了胺碘酮维持窦性心律的作用。反复发作而没有任何诱因的房颤,即使应用抗心律失常药物治疗,也不会完全抑制房颤继续发作,几年后有房颤抗心律失常药物治疗的临床试验中,在随访的6~36个月期间,约40%~60%的患者有房颤复发。所以判断一种抗心律失常药物是否有效,不能以完全不发作房颤为标准。只要房颤发作的持续时间缩短,患者的生活质量改善就算治疗有效。一般应选择治疗方案简单,费用合理,停药率低,器官和致心律失常作用小的抗心律失常药物。

5.房颤的非药物治疗

房颤药物治疗不尽如人意,催生了房颤的非药物治疗措施的出现。非药物治疗的方法包括:导管射频消融治疗,起搏器治疗,房室结消融+起搏治疗,心房除颤器治疗,左心耳堵闭及手术治疗等方法,这些非药物治疗房颤目的各有不同,如根治房颤为目的的导管消融治疗,以防血栓为目的的和以预防血栓为目的左心耳封堵术和以缓解症状为目的的房室结消融+起搏治疗,其中,房颤经导管消融是近年来发展最快,备受关注的治疗手段之一。

(1)房颤导管消融

随着导管消融技术的发展,作为一种房颤抗药物治疗手段,已引起关注,成为最有效的房颤根治手段。与抗心律失常药物不同,射频消融针对的是房颤的发病维持机制,因而使房颤根治成为可能。研究表明肺静脉及其周围左心房壁为心房颤动发病及维持的关键部位,因而这一区域也是所有心房颤动和消融策略的共同干预靶点。目前,在有经验的电生理中心,以肺静脉及左心房后壁为干预目标的心房颤动消融术后随访成功率为80%以上。

①房颤射频消融手术指征。2006年美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学会心房颤动治疗指南中指出,消融是一种抗心律失常药物无效和阵发性心房颤动的推荐治疗。中华医学会心电生理和起搏分会在2006年心房颤动的认识和建议中指出,对于75岁以下、无或轻度器质性心脏疾患、左心房直径50mm的反复发作的阵发性房颤患者,在有经验的电生理中心可以考虑作为一线治疗手段。2007年美国心律学会颁布的心房颤动导管消融专家共识中推荐在少数情况下导管消融可以作为心房颤动的一线治疗,但是,该共识并未具体指出在何种情况下可以作为一线治疗。

②术式选择。现阶段房颤射频消融包括,环肺静脉消融、复杂碎裂电位消融、分步消融及神经节消融等多种术式,其中环肺静脉消融是几乎所有房颤消融方法的基础,而实现肺静脉-心房完全的电隔离应是环肺静脉消融的基本目标,但对于持续性房颤,仅仅消融肺静脉是不充分的,还要进行一些辅助的点消融或线性消融。环肺静脉消融是目前的主导术式,主要围绕肺静脉、肺静脉前庭、(双心房)等部位进行消融,这种术式成功率高,而且很少发生肺静脉狭窄。直到三维标测系统的出现,才使连续的线性消融成为可能,并使手术时间和接受放射线照射时间大为缩短。常用的三维标测系统包括电解剖标测系统(Carto图)和非接触标测系统(Ensite Array图)。关于心房复杂碎裂电位的消融,2004年,Nademanee等首次报道了消融心房复杂碎裂电位治疗心房颤动,心房复杂碎裂电位常出现于心房固定区域,以肺静脉开口附近为最多(其次为房间隔),Nademanee的结果发表后不少中心均在原有消融策略上加入心房复杂碎裂电位消融,对阵发性和持续性房颤均取得了较好的疗效。心房复杂碎裂电位有望成为进一步提高房颤消融成功率而成为新的消融靶点。

关于神经丛消融,pappone等曾观察到部分患者在消融心房中某些部位时出现较强的迷走神经反射,这部分病人治疗成功率较高,提示自主神经系统在房颤中起到重要作用。Scher1ag等报道了在标准肺静脉前庭隔离的基础上增加消融神经丛的疗效,随访6个月单用肺静脉前庭隔离者27例成功率71%,加用神经丛消融者33例则达91%,且该方法放电次数较其他方法明显为少。

③导管消融的疗效与安全性评价。在以肺静脉隔离为核心的消融策略中,随着术式的不断改进,从最早的点消融到节段性肺静脉消融,直至最近的环肺静脉消融术,导管消融治疗房颤的疗效在不断提高。haissaguerre等在肺静脉环状标测电极指导下进行肺静脉节段消融,实现肺静脉电隔离,对阵发性房颤的成功率为56%。

静脉或每侧肺静脉进行连续线性消融,成功率达到76%;Ouyan等在肺静脉消融术基础上结合节段性肺静脉口部消融的优点,提出双1asso导管指导下的房颤肺静脉前庭隔离术,即在电解剖标测系统引导下完成肺静脉前庭消融环线后,再用双1asso导管标测同侧两条肺静脉开口,找出残存电传导缝隙补充消融,不论对阵发性和持续性者消融都达到了满意的效果,包括重复消融在内成功率达到90%以上。

房颤导管射频消融总的并发症发生率为6%,多数并发症为假性动脉瘤、动静脉瘘、气胸和心脏压塞,一般并不严重或者不会造成长期后果,而较严重并发症如围手术期死亡、脑卒中和需干预的症状性肺静脉狭窄的发生率仅分别为0.05%、0.28%和0.74%,但在近期的报道中亦出现了严重的致命性并发症——左心房食管瘘。心脏穿孔/压塞多见于房间隔穿刺、导管穿破左心耳、放电爆裂伤,正确的房间隔穿刺方法、避免在左心耳内大幅度推送导管以及消融时注意功率勿过高、时间勿太长,可避免心脏穿孔/压塞严重并发症。

血栓栓塞并发症是房颤导管消融治疗的一种严重并发症,目前文献报道的绝大多数都是脑卒中,文献报道脑卒中的发生率在0%~0.25%之间,但多数在1%以下。导致脑卒中的原因为血栓脱落、气体栓塞、消融所致的焦痂脱落等,其后果可较严重,甚至可以致命。应强调积极的预防,特别是在以下操作环节中:a.房间隔穿刺和肺静脉造影时应注意避免气体通过房间隔鞘管进入左房或血液在房间隔鞘管内凝固成血栓。在通过鞘管注射造影剂或者送入导管之前务必充分回吸鞘管内的血液;推造影剂时确保注射器内气体不会进入左房。b.术中持续抗凝,有文献建议术前患者的INR应在2.0~3.0之间,术中普通肝素剂量推荐为50IU/kg,可减少血栓形成。c.术前食管超声心动图检查,对拟行导管消融术治疗的房颤患者必须通过食管超声检查可明确左房有无血栓,以减少患者术中栓塞风险。

肺静脉狭窄,随着环肺静脉前庭消融术广泛开展,肺静脉狭窄的发生率已大幅下降,肺静脉消融术后应在6~12个月常规行肺静脉的磁共振血管造影或多排螺旋CT检查以排除肺静脉狭窄,术前明确肺静脉开口、分支数目、血管走向、大小,避免在肺静脉内误放电以及预设温度勿超过50℃是预防肺静脉狭窄的主要措施。

左心房食管瘘是房颤导管消融最严重并发症,主要见于左心房线性消融术,多于术后发现,表现为败血症等全身感染表现,而且一旦出现绝大多数致命,左心房食管瘘的发生可能主要与左心房后壁消融的放电损伤过重和消融不当有关,为防止这一严重并发症,相关研究及经验表明,减少避免左心房食管瘘的措施有:在左心房进行盐水灌注消融时,功率35W,两侧肺静脉环形消融线之间的连线应尽可能位于左心房顶部,而不是左心房后壁,即消融电损伤应尽可能避免食管走形部位。

(2)其他治疗

房颤其他非药物治疗方法有:起搏治疗、左心耳封堵术、外科手术治疗。心脏起搏在防止房颤中的价值一直存在着较大争议,虽然说AAI以及多部位等不同起搏模式在房颤治疗中已有一定的研究和应用,但至今仍无确切结果证实起搏治疗房颤的确切疗效,因此,心脏起搏器仅在房颤患者同时需要植入抗心动过缓起搏器时采用,而且应采用生理起搏模式(双腔起搏或AAI)。如果患者接受的是双腔起搏模式,应该减少心室起搏比例。与起搏预防房颤发作不同,房颤的房室结消融+起搏治疗的目的不是为了减少房颤发作,而是为了缓解房颤时快速心室率的症状及后果,是一种姑息性的治疗手段。例如对于症状严重、抗心律失常药物控制心室率效果不佳的房颤患者,房室结消融+永久心脏起搏能够明显减轻患者的症状、提高生活质量、改善心脏收缩功能,并且不增加死亡率。

①左心耳封堵术。房颤的血栓大部分在左心耳形成,由于左心耳独特的沟状外形,以及心内膜富含肌小梁结构,易于血流淤滞,房颤时心腔内径增大、血流缓慢,其他因素所造成的左心耳内膜纤维化,都可能参与左心耳血栓的形成。基于上述理论基础,产生了通过植入固定器械闭塞左心耳,预防房颤血栓并发症新的治疗方法。

②外科治疗房颤的术式是Cox首创的迷宫术,迷宫Ⅲ型手术成功率较高,90%以上,但因术式复杂、手术时间较长、并发症较多,仅限于症状性房颤且患者愿意接受外科手术、导管消融失败或不具有导管消融的指征。

结合我国房颤流行病学特点和实际情况,房颤的治疗应该恢复窦性心律和维持心室率两手一起抓,积极发展根治心房颤动的新技术,同时对不适合复律的病人,维持心室率结合充分抗凝同样可以改善症状和预后。

6.房颤的抗栓治疗

房颤是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素,房颤患者的脑卒中多由心源性栓子所致,应用抗凝药物和抗血小板药物预防房颤脑卒中的发生旨在抑制心源性栓子的形成。

(1)抗栓治疗的必要性

20世纪90年代以前房颤的抗凝研究仅集中于瓣膜性房颤,90年代以后对非瓣膜性房颤的抗栓治疗进行了大量临床试验,这些研究评价华法林、阿司匹林抗凝治疗对预防房颤患者缺血性脑卒中的作用。5个随机试验荟萃分析中,阿司匹林使卒中发生减少19%(95%,CI2%~34%)。荟萃分析结果表明华法林使卒中的危险性降得更低,达68%。

由于随机临床试验入选的患者缺乏代表性,如患者年龄偏小,男性患者所占比例较高,随访时间较短,一般都2年,以上5个一级预防临床试验脑卒中事件总共只有81例。临床试验的结果是否会转化为临床实践中的获益呢?

Go等对1996年7月至1997年12月在北加利福尼亚因房颤就诊的所有11526例非瓣膜性房颤患者平均随访2.2年,累计随访25341人年,这些患者来源于临床实践中,年龄偏大,80岁以上患者占23%,女性占43%,脑卒中危险因素和合并疾病更复杂。服用华法林的6320例患者中,血栓栓塞事件的发生率为1.17/100人年,而未服用华法林的患者中,血栓栓塞事件发生率为2.03/100人年,华法林使治疗组患者发生血栓栓塞的危险性降低了51%。对于有危险因素而未行抗凝治疗的患者,血栓栓塞事件的发生率更高。在接受抗凝治疗而发生脑卒中的患者中,63%的患者在脑卒中时INR2.0。尽管应用华法林的患者年龄偏大,相对于未服用华法林的患者,颅内出血的发生率虽有轻度升高(0.46/100人年vs0.23/100人年),但两组的绝对差别并不大。胃肠道大出血和其他部位出血的发生率在服用和未服用华法林的患者没有差别。这表明,临床试验中证实的华法林抗凝治疗的有效性和安全性可以转化为临床实践中的获益。

总的来说,这些试验结果显示华法林治疗降低脑卒中危险的效果显著高于阿司匹林,与阿司匹林相比,使用华法林降低所有脑卒中事件的RR值为52%(95%CI为3%~63%),同时主要出血事件增加1.7倍,也就是说与阿司匹林相比,一千个接受剂量调整抗凝治疗的房颤中,一年能避免23个缺血性脑卒中事件,同时增加9个严重出血。鉴于上述抗栓治疗临床获益是显著的,华法林虽然疗效显著高于阿司匹林,但出血事件显著增加,因此,在抗栓治疗方案选择中要根据不同临床情况,选择阿司匹林或是华法林抗栓治疗。

(2)房颤血栓栓塞的危险分层与抗栓药物治疗的选择

①危险因素与评分

对非瓣膜病性房颤、房扑患者进行规范的抗栓治疗,预防这类患者血栓形成,对于减少脑卒中的总体发病率有显著意义。2008年ACC/AhA/ESC共同推出了“2008年非瓣膜病性房颤及心房扑动临床工作指标评价共识”,目的在于进一步推进非瓣膜病性房颤及房扑的规范化抗凝治疗。共识指出,对非瓣膜病性房颤、既往有脑卒中或TIA发作是血栓栓塞最强的独立预测因素,此类患者发生卒中的相对危险度为正常人群的1.9~3.7倍,平均3.0。患者年龄也是血栓栓塞的独立预测因素,年龄≥75岁,相对危险度为1.4,但是高凝患者抗凝治疗的出血并发症也显著增加。高血压病史是血栓栓塞的强预测因素,使卒中相对危险度增加约2.0,但是没有文献报道在控制血压之后,对栓塞危险有何影响。有4个临床研究证实,糖尿病是血栓栓塞的独立预测因素,平均相对危险度为1.8,但也有两项临床研究提示糖尿病并非血栓栓塞的独立预测因素,说明糖尿病的预测效果不如卒中/TIA病史、年龄、高血压病史等因素强。而且,房颤患者的糖尿病类型、持续时间、控制与否对血栓栓塞的影响至今没有报道,仅有心衰表现并不是血栓栓塞的独立预测因素,只有在3个月内,患者有明显的左室收缩功能障碍,左室短轴缩短率≤25%时,不管有无心衰的临床症状,都是血栓栓塞的独立预测因素。冠心病是否是独立预测因素呢?虽然有一项大型临床试验发现冠心病具有较弱的独立预测作用,但是其他临床研究没有证实这一点。因此,我们可以得出结论:对于非瓣膜病性房颤,卒中/TIA发作史是最为重要的卒中危险因素,冠心病不是卒中的高危因素。综合现有文献,共识列出了非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞的危险因素及危险度。高危:既往有缺血性中风,TIA,或体循环血栓栓塞史;年龄≥75岁且伴有高血压、糖尿病或血管病变;临床有心脏瓣膜病变、心力衰竭或左室功能受损的证据。中危:年龄65~75岁,不伴危险因素;年龄<65岁伴有糖尿病,高血压或血管病变。低危:年龄<65岁,不伴有中危或高危因素。

②抗凝药物及时间

目前预防房颤血栓形成的药物有抗凝药物和抗血小板类药物,抗凝药物有华法林;抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷;普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药,一般用作华法林的短期替代治疗或华法林开始前的抗凝治疗。

关于抗凝药物的选用,临床上公认华法林疗效确切,但需要定期监测国际标准化比率(Internationa1Norma1ization Ratio,INR)。使用华法林时,严重出血并发症发生率为1.3%。Xime1agatran是新的口服直接凝血酶抑制剂,该药不需监测INR,但因该药易引起严重的肝损害,目前已不再使用。有研究认为阿司匹林每日300mg以上有一定效果,但小于该剂量疗效不肯定。不建议阿司匹林与华法林联合应用,因其抗凝作用并不优于单独应用华法林,而出血的危险却明显增加。氯吡格雷也可用于预防血栓形成的治疗,临床多用75mg顿服,其优点是不需要监测INR,出血危险性低,但预防中风的效益远不如华法林,即使氯吡格雷与阿司匹林合用,其预防中风的作用也不如华法林。

③抗凝方法及规律

房颤的危险分层不同,所需的抗凝方法也不同。一般而言,如无禁忌证,高危患者需华法林治疗,低危患者采用阿司匹林200~300mg/d治疗,而中危患者建议选用华法林,也可以考虑阿司匹林治疗。阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性,其抗凝治疗的方法均取决于危险分层。

对阵发性或持续性房颤,如行复律治疗,当房颤持续时间在48h以内,复律前不需要抗凝。当房颤持续时间不明或≥48h,临床可有两种抗凝方案。一种是先开始华法林抗凝治疗,使INR达到2.0~3.0三个星期后复律。一般而言,在3周有效抗凝治疗之前,不应开始抗心律失常药物治疗。有研究提示,复律前应用华法林抗凝,INR在1.5~2.4与大于2.5相比仍有较高的血栓栓塞事件0.93%vs0%,p=0.012),且转复房扑和房速有与转复房颤相近的血栓栓塞风险。另一种是行经食管超声心动图检查,且静脉注射肝素,如果没有发现心房血栓,可进行复律。复律后肝素和华法林合用,直到INR≥2.0停用肝素,继续应用华法林。在转复为窦性心律后几周,患者仍然有全身性血栓栓塞的可能,不论房颤是自行转复为窦性心律或是经药物或直流电复律,均需再行抗凝治疗至少4周,复律后在短时间内心房的收缩功能不能完全恢复。

④抗凝强度及目标值

华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。欧美国家的临床试验证实抗凝强度为INR2.0~3.0时,可以有效预防脑卒中事件,使脑卒中年发生率从4.5%降至1.5%,相对危险性降低68%,但并不明显增加脑出血的风险。如INR低于2.0,则出血并发症少,但预防血栓形成的作用显著减弱;INR高于4.0,血栓形成减少,但出血并发症显著增多。在血栓形成和出血危险性方面,日本的一项房颤患者脑卒中二级预防试验发现,保持INR1.5~2.1的抗凝治疗较保持INR2.2~3.0的抗凝治疗严重出血并发症显著减少,而缺血性卒中的发生率无明显差别。但该研究入选病例只有115例非风湿性瓣膜病房颤患者,这一结果的临床意义还需要进一步评价。

国内资料提示抗凝强度INR维持2.0~3.0时,预防房颤患者血栓栓塞事件是安全有效的。保持INR2.0~3.0所需的华法林剂量因人而异,华法林的需要量须根据INR的监测值调整。在开始治疗时应隔天监测INR,直到INR连续2次在目标范围内,然后每周监测2次,共1~2周。稳定后,每月复查一次。

(3)特殊患者的抗栓治疗

①既往有中风史的房颤患者的抗栓治疗

此类患者是中风的高危患者,需用华法林抗凝治疗。和安慰剂及阿司匹林比较,华法林能显著减少中风复发的机会,但会增加出血事件。在该人群,阿司匹林和双嘧达莫(潘生丁)预防中风的作用未被肯定。

急性中风的房颤病人病死率和病残率均较高。在开始抗凝治疗前应行头颅CT或磁共振(MRI)除外脑出血的可能。如无出血征象,可在3~4周后开始抗血栓治疗。如有出血征象则不予抗凝治疗。如脑梗死面积较大,抗凝治疗开始的时间应进一步延迟。在TIA患者,头颅CT或MRI除外新发脑梗死和脑出血后,应尽早给予华法林抗凝治疗。

②合并心房颤动的冠心病患者的抗栓治疗

冠心病合并心房颤动的患者,如果有脑卒中的危险因素,应采用阿司匹林和华法林合用或单用华法林,但是增加出血的危险性,且用药不方便,如果没有密切监测INR的条件,出血的危险太大。对于稳定冠心病合并房颤的患者,单独应用华法林即可有效预防脑血管和心血管的缺血事件。经皮冠脉介入治疗的患者应暂停抗凝治疗。置入支架的患者,联合使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林,出血的危险明显增加,因此,短期暂时使用阿司匹林后,采用氯吡格雷和华法林合用。其中氯吡格雷的应用,在置入裸金属支架者至少6个月,一些患者可长达12个月或更长时间。此后,如无冠状动脉事件,可单独应用抗凝药物。

③华法林禁忌或难以耐受的血栓高危患者的抗栓治疗

目前所有的指南均推荐华法林作为血栓高危患者的标准抗凝方案。但临床实践中,许多患者都难以耐受华法林,对此类患者,CURE试验的亚组分析表明联合应用阿司匹林+氯吡格雷在房颤的脑卒中的预防中比单用阿司匹林的效果好,但两者合用的费用明显高于口服抗凝剂。新近公布的ACTIVE-A研究结果表明对于不能耐受华法林的血栓高危患者,联合使用阿司匹林及氯吡格雷是一个理想的选择。

④房颤患者行择期手术的抗栓

对于择期进行诊断性操作或手术,如患者有心脏机械瓣膜,可在停用口服抗凝药物期间采用普通肝素或低分子肝素替代;如为非瓣膜病心房颤动患者,停用抗凝药物1周可不替代使用普通肝素;高危患者(尤其是既往脑卒中、短暂性脑缺血、全身血栓栓塞病史)或者停药时间超过1周的可使用静脉普通肝素或皮下低分子肝素替代治疗。

血栓栓塞是房颤最严重的并发症之一,华法林抗凝治疗可以显著降低房颤患者的血栓栓塞率。但抗凝治疗需要反复抽血监测抗凝治疗强度,给患者带来很多不便以及巨大的经济负担,抗凝治疗本身还会带来严重出血的危险。即使应用抗凝治疗,有些患者,如EAFT入选的曾经发生过脑卒中的房颤患者,华法林治疗组脑卒中的年发生率仍高4%。华法林抗凝治疗所带来的种种问题,使人们不断寻求一种用药简单、无需检测且疗效和安全性不劣于华法林的抗凝药物。2009年8月30日ESC公布的RE1Y试验给人们在房颤抗栓领域带来了莫大的鼓舞,新型抗凝药物达比加群是一种口服直接凝血酶抑制剂。RE1Y试验是一项在房颤患者中进行抗凝治疗的随机对照临床试验,旨在于比较达比加群与华法林抗凝治疗的有效性与安全性。试验结果显示:达比加群150mg组在预防血栓事件中疗效优于华法林;而110mg组大出血的发生率也显著低于华法林。达比加群的发现无疑是房颤抗凝治疗史上具有里程碑意义的事件。达比加群卓越的疗效、无需检测凝血功能以及初步显示的安全性等优点,有望替代华法林在房颤抗凝治疗中的重要地位,从而开辟房颤患者抗凝治疗的新纪元。