第18章 慢性阻塞性肺病发病机制研究进展 第20章 睡眠-呼吸功能障碍

第19章 栓塞与肺动脉高压

一、肺栓塞

1.概述

肺栓塞(pE)是由于内源性或外源性栓子堵塞肺动脉主干及其分支所引起肺循环功能障碍的临床和病理生理综合征。血栓是最常见的栓子来源,占90%以上,少见的有空气、脂肪、羊水、细菌与肿瘤栓子等。肺栓塞的栓子70%~90%来自下肢深静脉,下肢深静脉血栓有50%可能发生肺栓塞,深静脉血栓(DVT)被认为是肺栓塞的重要标志。肺栓塞与深静脉血栓形成可视为同一种疾病的两个不同阶段,因此深静脉血栓与肺栓塞统称为静脉血栓栓塞症(VTE)。

肺栓塞具有高发病率﹑高误诊率和高病死率,我国肺栓塞误诊率一般在80%左右。随着医学发展,恶性肿瘤、心脑血管疾病和呼吸系统疾病等患者寿命不断延长,肺栓塞将成为越来越普遍的临床问题,严重影响患者的健康和生活质量。

2.流行病学与易患因素

(1)发病情况

西方国家总人群深静脉血栓形成和肺栓塞年发生率约为1‰和0.5‰,美国每年约新发肺栓塞65万~70万人。在心血管疾病中肺栓塞是继高血压和冠心病后发病率占第3位的疾病,其病死率仅次于冠心病和脑卒中。国外研究表明住院死亡患者尸检中肺栓塞的检出率约为12%~15%,这一比例30年来没有明显变化,提示临床医师对此重视不够。许多肺栓塞病例未能被识别,导致严重后果,未经治疗的肺栓塞住院死亡率达25%,致死性肺栓塞病例死亡时有一半未能得到诊断,经过充分治疗后肺栓塞病死率降至2%~8%。国内尚缺乏肺栓塞的流行病学资料,过去仅有少数临床报道。1997年召开了第一届全国肺栓塞学习班,1998年有关肺栓塞的三个专题研究被列为国家“九五”攻关课题,从此我国肺栓塞的防治进入了一个新阶段,近10余年来肺栓塞病例报告数量显著增加。

(2)发病趋势

目前肺栓塞发病率在我国呈迅速增高趋势,有以下几种原因:

①诊断意识增强:肺栓塞是一种误诊率和漏诊率极高的疾病。近年来由于强化了有关培训,临床医师对肺栓塞警觉性提高、诊断意识增强,并及时进行相关检查,使相当一部分被误诊为冠心病﹑心功能不全﹑脑供血不足的患者得到正确诊断,诊断例数成倍上升。

②诊断技术水平提高:肺栓塞诊断手段日新月异,如核素肺灌注-通气扫描、螺旋CT、电子束CT、核磁共振等无创性检查技术的普遍应用,使无需肺动脉造影就能诊断肺栓塞的比例明显增加。

③患病绝对人数上升:

a.人口老龄化:肺栓塞是由于遗传性和获得性两大危险因素交互作用所致,老龄人口是高危人群,老龄化使获得性危险因素明显增多,发病率升高,肺栓塞绝对数量显著增加。

b.不良生活方式:一些不良的生活方式如吸烟、肥胖、不合理饮食、活动减少使糖尿病、高脂血症、高血压、冠心病、脑血管病等发病率上升,常常导致机体凝血-纤溶系统失衡及内皮损伤。此外,长途旅行愈来愈普遍,使静脉血栓发生率明显上升。

c.科技因素影响:目前有创性检查及治疗日益普及,如心脏介入术后制动过度、冠状动脉搭桥手术等均增加了深静脉血栓形成的风险。有资料表明冠状动脉搭桥术后深静脉血栓的发生率高达3%~9%。起搏导管、中心静脉导管感染及各种外科大手术数量的增多,均是肺栓塞发病增加的潜在病因。

3.病理生理机制

急性肺栓塞可引起许多病理生理学变化,包括心肺功能异常、血流动力学和血管内皮功能改变等,轻者几乎无任何临床症状,重者导致晕厥、休克甚至死亡。

(1)呼吸系统病理生理改变

肺栓塞最主要症状是呼吸困难,有症状的肺栓塞几乎都有不同程度的呼吸功能障碍。

①肺通气-灌注严重失调:肺栓塞发生后,栓塞部分有通气但无血流灌注,使肺泡不能进行有效的气体交换,形成死腔样通气;阻塞血管的血流转移到未阻塞的肺血管,使未栓塞部分的肺血管处于高血流灌注状态,引起肺内分流。两者均可引起肺通气/灌注比例失调导致低氧血症。

②通气功能障碍:肺栓塞面积较大时可产生反射性支气管痉挛,同时由于血栓本身释放的组织胺、5羟色胺、血小板激活因子等也可引起支气管痉挛,导致呼吸道阻力增加、肺通气量减少。

③肺泡表面活性物质减少:肺栓塞时肺毛细血管血流严重减少或终止后,肺泡表面活性物质减少,发生肺泡萎陷,出现肺不张,导致通气功能下降。组织胺、5羟色胺、血栓素A2等化学介质使肺泡上皮通透性增加,引起局部或弥漫性肺水肿、肺出血,产生肺泡弥散功能障碍。

以上几方面机制共同导致肺栓塞时低氧血症发生,同时由于过度换气会出现代偿性低碳酸血症。

(2)血流动力学及血管内皮功能改变

①血管机械性因素:急性肺栓塞时栓子堵塞肺动脉,肺血管床面积减少,造成机械性肺毛细血管前动脉高压,肺循环阻力增加,肺动脉压力上升,右室负荷增加,发生右心衰竭,引起心排血量和血压下降。肺动脉压力升高程度与血管阻塞程度密切相关,对原来心肺功能正常的患者,肺血管阻塞面积在30%以上才出现肺动脉压力升高;肺血管阻塞面积在50%以上,肺动脉高压会使右心室负荷明显增加,导致血压下降或休克;肺血管阻塞面积≥85%则可发生猝死。原有心肺疾病时出现上述情况,肺动脉压力变化则更为明显。

肺动脉血流动力学变化还包括在正常情况下处于闭合状态侧支循环的开放,主要是支气管-肺动脉吻合支形成及肺内动-静脉分流增加,使氧合血减少。

②神经体液因素:肺栓塞发生后,肺血管内皮受损,释放大量收缩性物质如内皮素、血管紧张素等使肺血管收缩。此外,栓子在肺血管内移动时,血小板活化并脱颗粒,释放大量血管活性物质,如组织胺、5羟色胺、二磷酸腺苷、前列腺素、血栓素A2、白三烯等,均可导致广泛肺小动脉收缩;同时肺栓塞时反射性交感神经兴奋,释放儿茶酚胺增多,加重肺动脉收缩。

近年来研究表明,肺血管床内皮细胞和细小支气管平滑肌均富含内皮素受体,肺栓塞后肺血管内皮细胞释放大量内皮素,不但使肺血管床收缩和细小支气管痉挛,而且还介导血栓素A2等其他炎性介质的释放。因此,内皮素具有对肺血管床和支气管平滑肌的双重作用,从而引起肺通气/灌注失调。目前已有研究在探讨内皮素受体拮抗剂在急性肺栓塞治疗中的应用。

(3)冠状循环的改变

肺栓塞时肺动脉压力升高,右心室压力增加,主动脉与右心室压力阶差缩小,使冠状动脉灌注减少;另外,急性大面积肺栓塞反射性神经兴奋也可引起冠状动脉收缩,同时内皮素浓度升高,导致冠脉收缩,使冠脉血流进一步减少。因此,肺栓塞可诱发心肌缺血甚至心肌梗死(尤其是右室梗死),心电图表现为V1~V3导联和Ⅱ、Ⅲ、aVF导联T波倒置,测定肌钙蛋白和肌酸磷酸激酶同工酶增高。原有冠脉狭窄和存在心肌肥厚可能是心肌梗死的诱发因素。

总之,肺栓塞特别是大面积肺栓塞改变了肺通气-灌注的分布,增加了肺血管和心脏的阻力,导致右心衰竭、低氧血症及低碳酸血症,引起机体一系列病理生理变化,从而产生各种临床表现。

4.临床症状和体征

肺栓塞临床谱非常广泛,轻者无任何自觉症状,重者发生猝死,取决于栓子大小﹑数目、血管床阻塞面积﹑起病快慢及原来心肺功能状态等因素。出现所谓肺栓塞“典型三联征”(胸痛,咯血,呼吸困难)者不足三分之一,多数仅有一两个症状,其中以不明原因的劳力性呼吸困难最常见。各种临床表现与缺氧及肺动脉高压导致的血流动力学不稳定(低血压,右心衰竭)密切相关。由于诊疗不及时,亚急性和慢性肺栓塞较急性者更常见。在呼吸和循环系统体征中,绝不能忽视重要的呼吸(>20次/分)和心跳(>90次/分)次数。

(1)常见症状:呼吸困难(85%)、胸痛(60%)、惊恐(55%)、咳嗽(30%)、心悸(20%)、咯血(15%)、晕厥(15%)、猝死(10%)。

(2)常见体征:

①一般表现:呼吸频率≥20次/分(80%)、窦性心动过速(60%)、低热(30%)、血压下降(25%)、发绀(15%)、休克(15%)。

②心血管系统:p2亢进,肺动脉瓣区收缩期喷射性杂音,三尖瓣区反流性杂音,颈静脉怒张,肝脏增大,下肢浮肿等。

③呼吸系统:气管向患侧偏移,患侧膈肌抬高,肺部闻及干、湿性啰音,胸膜摩擦音等。

5.实验室检查

(1)血浆D-二聚体(D-Dimer)测定

D-二聚体作为一种无创性检测手段在急性肺栓塞筛选中具有重要的临床价值。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块,是纤维蛋白单体经活化因子XⅢ交联后再经纤溶酶水解所产生的降解产物,是特异性的纤溶过程标记物。最常用、最可靠的临床检测方法是酶联免疫法(E)1ISA。D-二聚体对急性肺栓塞诊断敏感性高达92%~100%,具有较大的排除诊断价值,其含量低于500μg/1,可基本排除急性肺栓塞。D-二聚体诊断急性肺栓塞特异性仅为40%~43%。只要机体血管内有活化的血栓和纤溶活动存在,D-二聚体就会升高,如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、手术、肿瘤、弥散性血管内凝血、感染及组织坏死等;老年人及住院患者,因患菌血症引起凝血功能异常,也可导致D-二聚体升高。因此在任何情况下D-二聚体大于500μg/1均不能作为急性肺栓塞的确诊依据。

(2)CT肺动脉造影(CTpA)

主要选择多排螺旋CT或电子束CT,无创伤性、扫描速度快、图像清晰。螺旋CT肺动脉造影可直接显示肺动脉内血栓,直接征象是半月形充盈缺损和轨道征,间接征象表现为主肺动脉扩张、左右肺动脉扩张、血管断面细小与缺失等。其缺点是不能提供血流动力学资料,对肺段以下的外周肺栓塞诊断尚存在一定困难。螺旋CT肺动脉造影与传统肺动脉造影相比,前者肺栓塞诊断敏感性接近90%,特异性达93%。目前CTpA得到迅速推广,有替代常规肺动脉造影的趋势,并已经取代核素肺通气∕灌注扫描,被推荐为确诊肺栓塞的首选方法,同时对指导肺栓塞治疗、评价治疗效果和鉴别其他心肺疾病也有很大临床价值。2003年6月英国胸科学会肺栓塞指南指出:CTpA是诊断肺栓塞的主要影像学方法,已成为肺栓塞诊断新的“金标准”。

(3)磁共振肺血管造影(MRA)

该项技术始于20世纪90年代末,为无创检查,扫描速度快,无X射线损害。可显示肺段级分支和部分亚肺段级分支血栓,诊断肺栓塞的敏感性87%,特异性96%。到目前为止,对肺栓塞的诊断螺旋CT肺动脉造影效果优于MRA,而MRA被认为是将来最先进的、最有发展前景的无创检查技术。

(4)肺动脉造影

长期以来肺动脉造影一直被视为诊断肺栓塞的“金标准”,对肺栓塞的诊断正确率可达95%。可直接显示肺动脉内充盈缺损、充盈排空延迟及肺内血流截断征象,显示肺动脉及其分支全貌,并可获取血流动力学资料。但肺动脉造影为有创检查,具有一定危险性,并发症2%~4%,死亡率0.5%。操作要求条件高,难于普遍开展,如有碘过敏、肾衰竭、严重心力衰竭和严重肺动脉高压者不宜进行。此外在肺栓塞病情危急情况下该项检查几乎不可能实施,对亚肺段以下的肺栓塞难以作出判断,其间接征象尚未得到一致认可,同时由于螺旋CT的快速发展,目前其临床应用日趋减少。肺动脉造影主要适用于其他方法不能确诊的肺栓塞患者、为了外科手术病例的选择和介入治疗的需要。

(5)静脉血管造影

静脉血管造影可清楚显示上、下肢静脉血栓堵塞的部位、范围、侧支循环情况及静脉功能状态,是有症状深静脉血栓形成诊断的“金标准”,对有症状或无症状的髂、股静脉等下肢近端深静脉血栓诊断特异性及敏感性均达90%以上。由于操作时带给患者的疼痛、可能发生的过敏反应和诱发栓子脱落,以及许多无创检查准确性的显著提高,静脉血管造影现已很少使用。

(6)CT静脉血管造影

对评价股静脉与腘静脉的血栓,其准确性可与静脉超声显像相媲美,在评价下腔静脉与髂静脉的血栓时其优于传统的静脉血管造影与超声显像。

(7)胸部X线平片

胸部X线平片所见缺乏特异性,可表现为区域性肺纹理稀疏减少、浸润影、楔形阴影、肺动脉高压症、右下肺动脉增宽、患侧膈肌抬高与胸腔积液等。检查主要目的是进行鉴别诊断,排除肺炎、肺内占位、气胸、胸腔积液、心功能不全等心肺疾病引起的胸痛和呼吸困难。有症状的肺栓塞患者胸部X线平片也可正常。

(8)放射性核素肺扫描(ECT)

放射性核素肺扫描技术对肺栓塞的诊断经历了广泛的临床试验与评价,现已成为肺栓塞临床诊断与鉴别诊断、疗效观察、预后判断的重要手段,被认为是安全、无创、非常有价值的检查方法之一。ECT分为肺通气扫描和灌注扫描,经过6个体位的投照,寻找肺灌注缺损与通气不相匹配的区域,对肺栓塞诊断敏感性为92%,特异性87%。如果采用8个体位投照,对肺栓塞诊断敏感性几乎达100%。核素下肢静脉显像与肺通气∕灌注扫描同步完成,ECT对肺栓塞诊断的特异性可提高到90%~95%以上。需要强调,与肺动脉造影不同,ECT反映的是肺栓塞面积大小,不能直接显示栓塞的具体部位和堵塞的肺动脉分支。ECT最新进展是利用核素标记的单克隆抗体及其片段显像以及核素标记的活性肽与激活的血小板Ⅱb∕Ⅲa受体特异性的结合,用于新旧血栓的判断,为临床治疗方法的选择开辟了广阔的前景。

(9)核素下肢静脉显像

核素下肢静脉显像对下肢静脉血栓诊断有很大帮助,经常与核素肺通气-灌注扫描同步完成,与传统静脉血管造影的诊断符合率较高,已成为常用的无创诊断方法之一。

(10)超声心动图(UCG)

UCG是肺栓塞诊断筛查和危险分层极为重要的检查手段之一。有关肺栓塞大型临床试验显示在47%~74%病人可获得阳性结果。直接影像显示肺动脉主干及其分支内血栓,受空间分辨率影响,一般发现率很低(﹤10%)。多依靠间接征象来判断,包括右室内径增大伴运动减弱、室间隔左移、左室腔变小呈“D”字形、肺动脉压增高、三尖瓣环扩张或伴反流等。该项检查为无创性,可急诊床边操作,目前应用最为广泛。UCG不仅有助于肺栓塞的诊断,还能够检测右心室功能和肺动脉压力,从而对决定是否应该溶栓治疗、判断溶栓效果及评估预后均有非常重要的临床意义,同时对心脏其他疾病的鉴别诊断也有很大帮助。需要提及的是,UCG正常不能排除肺栓塞。

(11)下肢静脉压迫超声

该检查对下肢深静脉血栓诊断敏感性、特异性较高,已经在很大程度上替代了静脉血管造影,用于疑诊深静脉血栓患者及急性肺栓塞高危人群的下肢深静脉筛查。但对慢性DVT及小腿DVT、无症状性近端DVT阳性率低,对盆腔静脉血栓无效,不适用于严重水肿和过度肥胖患者。下肢静脉压迫超声诊断DVT的标准是静脉的不完全闭塞和有明确的血凝块存在,而血液流动标准不可靠。

(12)多普勒血管超声

可显示血管的结构、血栓性质、阻塞程度及静脉反流情况,对下肢静脉血栓诊断敏感性为88%~100%,特异性可达98.8%~100%,但对近端DVT和小腿肌肉静脉丛血栓诊断的敏感性很低。

(13)心电图

心电图对肺栓塞诊断是非特异性的,虽不能确诊肺栓塞但能够提供重要的诊断线索。肺栓塞心电图表现具有一过性、多变性的特点,需动态观察比较。阳性表现包括窦性心动过速、SⅠ、QⅢ、TⅢ图形(Ⅰ导联S波变深,>1.5mm,Ⅲ导联出现Q波与T波倒置)、右心前区导联T波倒置和ST压低、肺性p波、电轴右偏、明显顺时针转位、完全性或不完全性右束支传导阻滞等。此外,心电图对冠心病、心肌梗死等常见心脏病的鉴别诊断以及对肺栓塞溶栓疗效的评价也有帮助。急性肺栓塞心电图改变是一把“双刃剑”,用得好有助于诊断,反之,会误诊为其他心脏病如冠心病、心肌炎等。

(14)动脉血气分析

表现为低氧血症、低碳酸血症和呼吸性碱中毒。应特别注意,20%急性肺栓塞病例血气分析结果正常。

6.临床分类

(1)按发病时间分类

①急性肺栓塞:发病时间较短,一般在14天内,由新鲜血栓堵塞肺动脉者。

②亚急性肺栓塞:发病时间超过14天,在3个月以内者。

③慢性肺栓塞:发病时间超过3个月,肺动脉血栓已被机化者。

(2)按栓塞面积分类

①急性大面积肺栓塞:指血栓堵塞两支或两支以上肺叶动脉,即肺血管床横断面积阻塞在50%以上。临床上以休克或低血压为主要表现,收缩压<90mmhg,或收缩压下降≥40mmhg持续15分钟以上,除外新发生的心律失常、低血容量或败血症所致。治疗应在纠正低血压的同时,积极静脉溶栓加肝素抗凝治疗或行介入治疗,以挽救患者生命。

②急性次大面积肺栓塞:肺血管床横断面积阻塞在30%~50%之间。血压正常,超声心动图存在右心室扩张(右室超负荷)或伴运动功能减退。此类患者是否应该进行溶栓仍有争议,但对无溶栓禁忌证者目前仍倾向于溶栓治疗。

③急性中小面积肺栓塞:肺血管床横断面积阻塞在30%以下。血流动力学稳定,血压正常,右心室大小和功能也正常。对此类患者不提倡溶栓治疗,先给予肝素抗凝,然后过渡到华法林抗凝。

急性次大面积肺栓塞和中小面积肺栓塞统称为非大面积肺栓塞。

(3)按临床预后分类

①猝死型;

②急性肺源性心脏病型;

③不能解释的呼吸困难型;

④肺梗死型;

⑤慢性栓塞性肺动脉高压型。

7.鉴别诊断

肺栓塞容易与急性冠脉综合征﹑气胸﹑肺炎、主动脉夹层﹑心包炎及ARDS等疾病混淆,应特别注意鉴别。

(1)冠心病、急性心肌梗死:急性大块肺栓塞属临床危、急重症,与冠心病、急性心肌梗死治疗方法不同,需早期做出鉴别诊断。肺栓塞导致的胸痛与胸膜受累有关,与冠心病、心肌梗死相比,胸痛为钝痛,并伴有呼吸困难。心电图对早期鉴别诊断有很大帮助。右室肥厚、肺性p波与右束支传导阻滞,在持续性肺动脉高压的慢性肺栓塞中多见,而在急性肺栓塞少见。

(2)肺炎、胸膜炎、气胸:各病皆有胸痛,但肺炎临床可见明显发热、咳嗽、咯铁锈色痰,血白细胞显著增高,胸部X线显示肺部炎性浸润阴影。胸膜炎临床多有夜间盗汗、低热、胸腔积液或胸膜粘连、结核菌素试验阳性等。气胸X线可见肺脏被压缩阴影,并有患侧呼吸音减弱等特殊体征。

(3)主动脉夹层动脉瘤:胸主动脉夹层动脉瘤多有胸痛,往往突然发生,呈撕裂样剧烈疼痛,常有高血压病史。X线可见上纵隔阴影增宽,主动脉变宽、延长,心电图多表现左室高电压及左室劳损,以此可以鉴别。

8.危险分层与诊断程序

(1)肺栓塞的危险分层:

按照Geneva评分对肺栓塞进行危险分层。

40~3分为低度危险,4~10分为中度危险,≥11分为高度危险。(2)怀疑大面积肺栓塞的诊断程序

临床上怀疑大面积肺栓塞的患者,由于存在低血压或休克,病情危重,应首先行超声心动图检查,如为急性大面积肺栓塞,可显示急性肺动脉高压及右心室超负荷征象。对于高度不稳定的患者,可仅依靠超声心动图结果行溶栓治疗。如为主动脉夹层、心包填塞或左心室疾病引起的心源性休克可进行鉴别诊断。若支持治疗后,患者病情趋于稳定,则应行增强螺旋CT检查或核素肺通气∕灌注扫描,以明确诊断。

(3)怀疑非大面积肺栓塞的诊断程序

①对低度可疑pE患者,应首选酶联免疫法快速检测D-二聚体。如<500μg/1,可基本排除肺栓塞,不再行进一步检查及抗凝治疗;如>500μg/1,应进行其他无创检查。

②对中度可疑pE患者,应首选增强螺旋CT或核素肺通气∕灌注(包括核素双下肢深静脉扫描)和下肢静脉血管超声检查。如诊断证据不足,则测定D-二聚体,如<500μg/1,可基本排除诊断,不再行进一步检查及抗凝治疗;如>500μg/1,应行肺动脉造影检查。

③对高度可疑pE患者,直接进行增强螺旋CT或核素肺通气∕灌注(包括核素双下肢深静脉扫描)和下肢静脉血管超声检查,无需测定血浆D-二聚体。如检查结果不肯定,应行肺动脉造影检查。

9.一般性治疗

急性肺栓塞治疗的目标是尽快使肺血流再通,抢救患者生命并使疾病稳定,同时预防肺栓塞复发,防止进展为慢性肺栓塞。治疗措施包括一般性治疗、早期抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗和手术治疗。

急性肺栓塞一般性治疗措施包括:

(1)加强监护:急性肺栓塞发病后1~3天内最危险,患者应收入监护病房,连续监测心电、血压、心率、呼吸和动脉血气等。

(2)吸氧止痛:使患者保持安静,吸入氧气,必要时给予吗啡、杜冷丁(呱替啶)止痛。

(3)治疗急性右心功能不全:洋地黄疗效较差,容易中毒,西地兰(毛花苷C)慎用。一般用多巴酚丁胺或多巴胺20~40mg缓慢静脉滴注,以增加心搏出量。

(4)抗休克治疗:补充液体,注意避免肺水肿发生。如补液无效时,可静脉滴注多巴胺、阿拉明(间羟胺)等,维持体循环收缩压在90mmhg以上。

(5)改善呼吸功能:如合并支气管痉挛,可应用氨茶碱、激素等扩张支气管。

10.早期抗凝治疗

(1)抗凝治疗是肺栓塞治疗的基石,是有效治疗非大面积肺栓塞的主要措施,几乎所有肺栓塞患者均应进行抗凝治疗。

(2)早期抗凝治疗的目的是:预防肺动脉血栓的延伸和静脉血栓的进展,防止肺栓塞复发及其死亡。

(3)由于下肢深静脉血栓和肺栓塞以红色血栓为主,注定了以抗血小板为主的阿司匹林在治疗上价值有限,需要使用华法林抗凝,这是与冠状动脉血栓治疗的不同之处。因此阿司匹林不适合单独用于任何静脉血栓栓塞的预防和治疗。

(4)抗凝开始的时间:一旦客观检查确定诊断,应立即开始抗凝治疗。如果临床中度或高度可疑肺栓塞而诊断性检查延搁,在等待结果时就应开始抗凝治疗,诊断明确后继续治疗。

(5)抗凝治疗禁忌证包括:活动性出血如脑出血,消化道出血急性期,恶性肿瘤,严重未控制的高血压(≥180/110mmhg),血小板减少,凝血功能障碍,两周以内大手术,产后等。

(6)常用的抗凝药物有:普通肝素、低分子肝素、华法林等。

(7)肺栓塞早期抗凝治疗应静脉使用普通肝素或皮下注射低分子肝素,以尽快发挥疗效,然后给予口服华法林维持。因为华法林治疗初期可引起暂时性高凝状态,且起效时间相对较长。

(8)溶栓治疗后静脉给予普通肝素抗凝,首剂负荷量5000U静推,而后800~1250U/h持续点滴,根据ApTT调整给药速度,目标ApTT维持在对照值的1.5~2.0倍,疗程至少5d,一般为7~10d。

(9)有严重肾功能损害(肌酐清除率小于30m1/min)的病人,应该选用静脉普通肝素(而非低分子肝素)进行早期抗凝治疗,因为其不通过肾脏清除,对有高出血危险的患者,其抗凝作用能被很快逆转。不伴严重肾功能损害的急性肺栓塞病人,低分子肝素可替代普通肝素抗凝治疗。

(10)大面积肺栓塞(通常伴有低血压或休克)抗凝治疗不能用低分子肝素替代普通肝素,因为尚无研究证实低分子肝素治疗大面积肺栓塞与普通肝素同样有效。

(11)近期几项大规模随机对照研究比较了普通肝素与低分子肝素在非大面积肺栓塞(不伴低血压、休克)患者中的应用,显示低分子肝素和普通肝素同样有效。因此对于大多数不伴有血流动力学异常(低血压或休克)的非大面积肺栓塞病人,低分子肝素可以替代普通肝素抗凝治疗。

(12)与普通肝素比较,低分子肝素半衰期长、生物利用度高、出血倾向和血小板减少发生率低,且无需实验室监测。根据体重调整剂量,一般用量为4000~8000U/12h皮下注射,疗程至少5天。

(13)大手术后发生肺栓塞,术后12~24h内不能使用肝素。

(14)妊娠时肝素可以安全使用,因为肝素不通过胎盘,对胎儿无危害。

(15)口服华法林一般无需首剂负荷量,起始剂量为2~3mg/d,根据INR进行调整。

(16)华法林起效时间为2~3天,应该尽早使用,最好和普通肝素或低分子肝素治疗同时进行,一般合用4~5天,使INR达到治疗水平维持至少2天方可停用肝素或低分子肝素,有效治疗应使INR达到2.0~3.0。

(17)华法林能够通过胎盘,可影响胎儿发育并引起流产,因此妊娠期间最好使用普通肝素或低分子肝素代替华法林。

(18)华法林不从乳汁分泌,因此哺乳期妇女可安全使用。

11.溶栓治疗

静脉溶栓是有效治疗大面积肺栓塞的主要措施,但不适用于绝大多数肺栓塞患者。

(1)溶栓治疗适应证:急性大面积肺栓塞;急性肺栓塞伴血流动力学异常(如低血压或休克);非大面积肺栓塞伴右心室超负荷或右室功能减退。

(2)溶栓治疗禁忌证:半年内发生过颅内出血;半个月内有胃肠道出血;2个月内出现过缺血性脑中风;10天内进行过大手术,不可压迫的血管穿刺、组织活栓或分娩;半个月内发生过严重外伤;未控制的严重高血压(≥180/110mmhg);近期实施过心肺复苏术;出血性疾病;血小板10万/mm3;严重肝肾疾病;感染性心内膜炎;出血性视网膜病变;妊娠等。

(3)国内常用溶栓方案

①UK:2万U/kg,2h静脉滴注。

②rt-pA:50~100mg,2h静脉滴注。

③SK:负荷量50万U静脉注射,继以10万U/h,持续滴注12~24h。

研究表明,以上三种溶栓剂具有相同的有效性及安全性。rt-pA 2小时输注比UK和SK能迅速使血凝块溶解,可更快地改善血流动力学,因此对病情危重患者首选rt-pA溶栓。

(4)溶栓时间窗:一般在发病两周之内,超过两周也可以考虑溶栓。

(5)有关溶栓治疗的建议

①各种指南一致认为急性大面积肺栓塞,特别是合并有低血压或休克的患者,积极溶栓能够提高生存率,是必须采取的首选治疗措施(除非有禁忌证)。

②次大面积肺栓塞一般不伴有低血压或休克,血流动力学相对稳定,是否应该进行溶栓仍有争论。虽经适当的抗凝治疗仍有肺栓塞再发、甚或有再发致命性肺栓塞的危险,心脏超声通常发现右心室功能不全或右心室超负荷,死亡率比无右心室负荷增加者高出一倍。近年来有研究提示对此类肺栓塞患者溶栓可以改善临床结果。因此对无溶栓禁忌证的次大面积肺栓塞患者目前仍倾向于溶栓治疗。

③中小面积肺栓塞一般不伴随血流动力学异常或右心室超负荷,溶栓治疗与肝素抗凝治疗相比生存率无差异,且溶栓者大出血发生率增加,因此对此类非肺栓塞患者不提倡溶栓治疗。

④在原有心肺疾病基础上出现中小面积肺栓塞,可能伴随血流动力学异常或右心室超负荷,此时也应进行溶栓治疗。

12.介入治疗

急性高危肺栓塞(指血流动力学不稳定)患者单纯经溶栓及抗凝治疗死亡率仍高达18%~54%,且一部分患者存在溶栓禁忌或单侧肺动脉完全阻塞,无法或很难从溶栓治疗中获益,对这部分患者行急诊外科肺动脉血栓切除术效果不够理想,死亡率高达20%~50%,且很多医院又无法开展。

20世纪70年代国外开始肺栓塞的介入治疗,国内近10余年才开展此项工作。通过导管去除血栓而迅速恢复肺血流灌注,改善血流动力学,增加心输出量,挽救患者生命。近年随着导管技术的不断改进,介入治疗有了长足发展,已成为抢救急危重症肺栓塞患者最有希望的治疗措施之一,弥补了药物治疗和外科手术的不足。

对大多数急性肺栓塞患者不推荐行导管介入治疗,应严格把握适应证。介入治疗的长期疗效尚在进一步探讨之中。

(1)介入治疗的适应证:

①危重患者,存在严重呼吸困难、低血压或休克。

②中心型肺栓塞。

③有溶栓禁忌证。

④溶栓治疗无效。

⑤一侧肺动脉完全堵塞,无血流灌注,考虑溶栓效果差。

⑥由于各种原因不能实施急诊肺动脉血栓切除术。

(2)常用的介入治疗方法:

①经导管肺动脉吸栓术。

②导管碎栓术。

③机械性消栓术(旋转再循环装置如Amp1atz血栓消融器,高压水流再循环装置如Angiojet导管)。

④球囊肺动脉成形术与肺动脉支架植入术。

⑤经导管肺动脉内溶栓术。

目前所有指南不推荐单独使用经导管肺动脉内溶栓术,近期有文献报告肺栓塞机械碎栓术或除栓术联合经导管肺动脉内溶栓术应用,不仅获得了更好的治疗效果,同时还能减轻血栓碎片栓塞远端肺动脉。

13.手术治疗

肺栓塞的外科手术方法包括肺动脉血栓内膜切除术、肺动脉血栓内膜剥脱术和肺移植术,各自有不同的适应证。

肺动脉血栓内膜切除术

肺动脉血栓内膜切除术适用于急性肺栓塞患者。手术取栓病死率高,应严格把握手术适应证。

(1)肺动脉血栓内膜切除术适应证

①内科治疗无效或无溶栓条件。

②右房或右室内有血栓,动脉造影显示肺动脉主干及主要分支有巨大血栓。

③有严重血流动力学异常的濒危病人。

(2)肺动脉血栓内膜剥脱术

肺动脉血栓内膜剥脱术(pEA)适用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEph)属于肺栓塞中的一种特殊类型,是由于肺动脉内血栓不能完全溶解,或深静脉血栓反复脱落继发多次肺栓塞,血栓机化使肺动脉内膜增厚,导致肺通气/灌注失调和慢性肺动脉高压,最终发展为低氧血症、右心衰竭和呼吸功能不全。

CTEph在肺栓塞中发生率约0.1%~0.2%,常常被漏诊、误诊,内科治疗效果很差,需要长期抗凝治疗并植入下腔静脉滤器。CTEph目前首选治疗方法为pEA和肺移植。从技术难度、死亡率、治疗费用和远期疗效等方面考虑,对于中心性CTEph,pEA仍是公认的首选治疗方案,手术后多数患者血流动力学与肺功能明显改善,长期生存率显著提高。如果血栓位于肺段动脉远端,且血栓病变较广泛者,则可能更适合于肺移植手术。

(3)pEA适应证

①影像学诊断明确,血栓局限于主肺动脉及其主要分支,估计在手术可以探及的范围之内。

②中重度心功能不全,肺血管阻力(pVR)>300dyne·s·cm-5。

③不伴危及生命的其他疾病。

过高的肺血管阻力、严重的右心功能不全与年龄不是手术禁忌证。严重的右心功能障碍和肺功能不全可通过术前积极药物治疗来改善,常用药物有洋地黄类、利尿剂、正性肌力药物、氧化亚氮和前列腺素等。

术前病情评估和手术适应证的选择非常重要,决定pEA可行性的主要因素是血栓应位于肺动脉主干及主要分支,估计血栓在手术可探及的部位。一般可通过螺旋CT/电子束CT、磁共振肺血管造影和/或肺动脉造影来明确受累血管的部位,判断能否进行外科手术剥脱。

在低温体外循环及深低温停循环辅助下进行手术,一般采取胸骨正中切口,有利于探查双侧肺动脉,清除肺动脉内血栓达亚肺段水平。同时探查右心房和三尖瓣,必要时行三尖瓣成形术。若手术不能完全取出远端血栓,术后将发生不可逆的肺动脉高压,手术死亡率明显升高,尤其是在术前肺动脉压重度增高的人群中更明显。

有下肢深静脉血栓史患者,术前行下腔静脉滤器置入术是防止术后肺动脉再栓塞的关键。术后积极应用肝素、华法林抗凝可预防内膜不光滑引起的血栓形成。出院后应长期服用华法林治疗。

判断手术效果包括许多主观和客观指标:如术前术后NYhA心功能分级、呼吸困难分级、6分钟步行试验、蹬楼试验、血气分析、超声心动图、肺灌注扫描、Swan-Ganz导管检查、肺动脉造影等。近来Nagaya等发现血浆中脑钠肽(BNp)水平与术后全肺血管阻力呈正比,提示测定血浆BNp可以作为评估手术预后的有用指标。

pEA手术难度大,围术期处理非常复杂,欧美国家开展较多,国外手术死亡率在10%~15%。在国内,北京阜外医院1997年首先报道了成功的pEA病例,目前仅有北京、上海等地一些大的心脏中心能够开展,至今全国pEA总例数不足100例。

14.长期抗凝治疗和二级预防

(1)药物疗法

①肺栓塞病人长期抗凝治疗的目的在于预防致命的和非致命的再发静脉血栓栓塞事件。

②华发林可用于绝大多数病人,对于癌症患者低分子肝素可能是华发林的一种有效而安全的替代药物。

③在决定进行长期抗凝治疗时,应考虑出血的风险。引起大出血风险的因素有:老年人,特别是年龄大于75岁;先前有过胃肠道出血;有非心源性栓子引起的脑卒中病史;慢性肾脏或肝脏疾病;伴随有抗血小板治疗(若有可能应该避免);其他严重的急性或慢性疾病;抗凝控制不理想。

④静脉血栓栓塞症患者的可逆性危险因素包括:手术、创伤、医源性疾病、接受雌激素治疗以及怀孕等。

⑤继发于短暂(可逆)性危险因素首次发作的pE病人,建议华法林治疗3个月;首次发作特发性pE,推荐华法林治疗6~12个月;如果近期有过一次DVT或pE的再发,且出血风险较低,推荐华发林长期抗凝治疗。

⑥癌症活动期是再发静脉血栓栓塞症的主要风险因素,比其他病人相关的风险因素更重要。对于发生肺栓塞的癌症病人,可考虑用低分子肝素进行3~6个月的治疗,以后用华法林或低分子肝素进行长期治疗或直到认为癌症已经治愈。

⑦接受长期抗凝治疗的肺栓塞病人,需要一种无需实验室监测和剂量调整的口服抗凝剂。至少有两种有关的药物,包括凝血酶抑制剂dabigatran和Ⅹa抑制剂rivaroxaban及apixaban,目前正处于临床研究之中。

(2)下腔静脉滤器植入术

下腔静脉滤器植入术的目的是预防下肢深静脉血栓脱落导致肺栓塞。

下腔静脉滤器植入术适应证:

①下肢近端深静脉血栓,抗凝治疗有禁忌或有并发症。

②经充分抗凝仍有静脉血栓增大或发生肺栓塞的可能。

③外科行肺动脉血栓内膜剥脱术的患者。

安置腔静脉滤器的优点是既能防止较大栓子脱落引起致死性肺栓塞,又不至于明显影响静脉回流。腔静脉滤器通过导管安置,操作简单,如安置得当,多数患者可长期保持下腔静脉血液流通,明显降低肺栓塞复发率。

腔静脉滤器通常放置在下腔静脉肾静脉以下部位。少数患者如血栓向上延展到肾静脉,则滤网应置于肾静脉上方。

关于滤器植入术后是否需要抗凝治疗,目前尚无随机对照的临床试验结果,对无禁忌证的患者提倡抗凝治疗。抗凝治疗一方面对已存在的肺栓塞或深静脉血栓的复发及血栓延展有效,同时能预防滤器捕获血栓的延展和腔静脉的闭塞。

腔静脉滤器植入术虽可降低肺栓塞再发率,同时也会带来一些并发症,尽管这些并发症很少致命,但发生却较为常见。早期并发症包括滤器脱落、移行、静脉穿孔和再发DVT(发生率10%);晚期并发症再发DVT发生率约20%,血栓形成后综合征发生40%。无论腔静脉滤器植入术后是否抗凝治疗及其持续时间的长短,5年随访22%的病人出现腔静脉阻塞,九年随访约33%发生腔静脉阻塞。

腔静脉滤器植入术长期效果难以判断,因此18岁以下年轻人应当慎用。

腔静脉滤器植入术后DVT发生率增加一倍,其降低肺栓塞复发率是以增加DVT复发风险为代价的,对患者总的生存率无影响。

新一代的滤器具有抗凝性质,而且在插入3个月内可以取出,该种滤器扩大了腔静脉滤器的使用范围,但目前尚无临床试验的结果支持其使用。

对腔静脉滤器不应该不加选择地使用,目前对腔静脉滤器的安装趋于保守。正如2008年欧洲急性肺栓塞指南所强调:不推荐肺栓塞病人常规使用腔静脉滤器,当有溶栓绝对禁忌证和高度VTE再发风险时才考虑应用。

15.静脉血栓栓塞症的一级预防

静脉血栓栓塞症多数具有诱因,血流淤滞、血液凝固性增高和静脉内皮损伤是静脉血栓形成的促发因素。因此,创伤、长期卧床、静脉曲张、静脉插管、骨盆和髋部手术、肥胖、糖尿病、避孕药等容易诱发静脉血栓形成。

预防措施包括:

物理方法:早期下床活动肢体,抬高下肢。

机械方法:逐级加压弹力袜、间歇充气压力装置、足底静脉泵。

药物方法:低分子右旋糖酐、华法林、普通肝素(UFh)、低分子肝素(1MWh)等

静脉系统血栓形成的预防措施可参考2004年美国胸科医师学会(ACCp)抗栓指南。

(1)外科手术病人静脉血栓的预防

根据患者的年龄、手术规模及危险因素,分为4个等级进行预防。

①低危:年龄小于40岁、无其他危险因素的小手术患者。无需特殊预防,坚持早期持续活动。

②中危:年龄40~60岁,无其他危险因素的小手术患者,或有其他危险因素的小手术患者。推荐UFh(5000U,bid)或1MWh≤3400U/d。

③高危:年龄大于60岁,或年龄40~60岁伴有其他危险因素(肿瘤,VTE病史、凝血因子高凝状态)的外科大手术患者。推荐UFh(5000U,tid)或1MWh>3400U/d。

④极高危:有多重危险因素接受大型骨科手术的患者(>40岁,肿瘤,VTE病史)行髋关节置换、膝关节置换、髋部骨折、严重创伤与脊柱创伤手术等。推荐药物治疗(UFh 5000U,tid或1MWh>3d),同时联合机械性预防措施(如逐级加压弹力袜或间歇充气压力装置)。

某些极高危患者,如大型癌症手术的患者建议出院后继续1MWh预防性抗凝治疗。接受大型妇科手术或开放泌尿外科大手术的所有患者预防性抗凝治疗,使用小剂量UFh bid或tid。

机械性预防措施(逐级加压弹力袜、间歇充气压力装置及足底静脉泵)只用于有高危出血因素的患者,与抗凝药物联合应用可以提高疗效。如患者出血风险很高而抗凝药物有禁忌时,建议单独应用机械性预防措施。

(2)内科病人静脉血栓的预防

①内科低危病人:能活动且住院时间短者,无须预防用药,继续保持活动。

②内科中危病人:卧床和病重者尽早开始应用1MWh直至出院。因慢性充血性心力衰竭、严重呼吸系统疾病入院或需卧床的内科急症患者,如合并其他一项或多项危险因素(癌症、VTE病史、脓毒败血症、炎症性肠病、急性神经系统疾病等),建议预防性使用1MWh。ICU住院患者均应评估VTE的风险,根据评估结果,大多数患者需要接受预防性抗凝治疗。

(3)关于长途旅行静脉血栓的预防建议

①飞行时间超过6小时,无论有无VTE的危险,应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物,避免脱水,并且经常进行腓肠肌伸缩。

②有VTE危险者应该考虑使用逐级加压弹力袜或行程前应用一剂1MWh或戊聚糖钠。

不建议应用阿司匹林作为旅行相关VTE的预防。

抗凝治疗的循证历程,早已证实了UFh的抗凝效果。近20年来,1MWh的出现给血栓栓塞性疾病的治疗带来了巨大变革,随着1MWh在各种血栓性疾病大规模临床试验中证据的不断积累,许多领域1MWh已经或即将取代UFh,血栓栓塞疾病的防治正在迎接1MWh时代的到来。未来,戊糖和口服直接凝血酶抑制剂等新型抗凝药物的涌现将开创1MWh的后时代。二、肺动脉高压

1.概述

肺动脉高压是以肺血管阻力进行性增加为临床特征的一组疾病。近10年来,肺动脉高压的研究取得了显著进展,包括2003年威尼斯会议修改的肺动脉高压的命名和分类、遗传基因的发现、应用分子生物学技术探讨其发病机制以及内、外科治疗效果的改善,特别是前列环素和内皮素受体拮抗剂的临床研究,使肺动脉高压的治疗获得了长足的进步。

2.定义与相关概念

肺循环高血压(pu1monary hypertension ph):是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力增加,最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺循环高压是肺动脉高压、肺静脉高压、混合性肺动脉高压的总称。

肺循环高压的诊断标准:在海平面、静息状态下,右心导管测定肺动脉收缩压>30mmhg,和/或肺动脉平均压(mpAp)>25mmhg,或者运动时mpAp>30mmhg。需要强调,以上肺动脉压力为右心导管数据,并非无创检查手段的估测数据。

肺动脉高压(pu1monary arteria1hypertension,pAh):是指以肺动脉压力进行性增高、而肺静脉压力正常为临床特征的一组疾病,可导致右心衰竭和过早死亡。其主要原因是肺小动脉原发病变而导致肺动脉阻力增加,表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力在正常范围。

肺动脉高压的诊断标准:除了符合上述肺循环高压的标准之外,尚需包括肺毛细血管嵌顿压(pCWp)或左房压(1Ap)15mmhg。

最近世界卫生组织(WhO)定义肺动脉高压的诊断标准为肺动脉收缩压>40mmhg,相当于多普勒超声检查三尖瓣血流反流速率>3.0m/s。

特发性肺动脉高压(Idiopathic pu1monary arteria1hypertension,IpAh):是没有发现任何原因,包括遗传,病毒,药物而发生的肺动脉高压,需要排除肺静脉压力增高。

1998年以前,肺循环高压仅分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压两大类。2003年威尼斯专题会议将肺动脉高压共分为5大类和21个亚类(详见下表),其中最大的变化是废除“原发性肺动脉高压”和“继发性肺动脉高压”的概念,而将原发性肺动脉高压细化为特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压。

3.肺动脉高压分类

我国采用2003年威尼斯世界卫生组织肺动脉高压专题会议对肺循环高血压的诊断分类原则。

4.危险因素

(1)既往史:慢性支气管炎,阻塞型肺气肿,先天性心脏病,肝病,贫血,左心疾病,睡眠呼吸障碍,静脉血栓病等均能提示肺动脉高压具体分类的重要线索,需采集所有的既往病史,除有助于明确诊断分类,更可帮助发现新的危险因素。

(2)个人史:需注意有无危险因素接触史,如印刷厂和加油站工人接触油类物品,接触hIV感染者、同性恋、吸毒者等,有无血吸虫疫区居住史。

(3)婚育史:女性要注意有无习惯流产,男性要注意其母亲,姐妹等直系亲属有无习惯流产等病史。

(4)家族史:家族有无任何类型的肺动脉高压患者是重点注意的问题,有无其他家族遗传病史对于发现新的危险因素、帮助诊断分类具有重要意义,如:静脉血栓形成和毛细血管扩张症都有家族遗传现象。

5.临床症状

肺动脉高压本身无特异性临床表现,最常见的首发症状是活动后气短、晕厥或眩晕、胸痛、咯血等。其中以气短最常见,标志右心功能不全的开始,而晕厥或眩晕的出现,预示心搏量已明显下降。

6.体格检查

常见体征有发绀,颈静脉充盈或怒张,p2亢进,肺动脉瓣区收缩早期喀喇音,三尖瓣区收缩期杂音,胸骨左缘抬举性搏动,S3等。与肺动脉高压相关疾病的特殊体征可提示诊断:

(1)上下肢的差异性发绀,单独下肢出现杵状趾而手指正常是诊断动脉导管未闭的重要线索。如上下肢均存在杵状指/趾提示可诊断艾森曼格综合征。

(2)鼻衄、体表皮肤毛细血管扩张,提示合并遗传性出血性毛细血管扩张症。

(3)胸骨左缘喷射性杂音并向右侧传导,提示室间隔缺损等畸形的存在。

(4)面部红斑、关节畸形、外周血管杂音,是结缔组织疾病的征象。

(5)下肢静脉血栓栓塞常有腓肠肌压痛,患侧下肢周径比对侧大1cm以上。

7.实验室检查

(1)心电图

肺动脉高压特征性心电图改变包括:电轴右偏,I导联出现S波,右心室肥厚,右胸前导联ST-T改变。心电图虽无法确诊肺动脉高压,但可帮助评估病情严重程度和预后以及判断治疗是否有效。研究发现,Ⅱ导联p波≥0.25mV的肺动脉高压患者,其死亡率升高2.8倍,且Ⅲ导联p波每升高1mm则死亡率升高4.5倍。

(2)胸部X线片

胸部X线检查征象有:主肺动脉及肺门动脉扩张,伴外周肺血管稀疏(截断现象)。胸部X线检查对诊断和评价肺动脉高压的价值不如心电图,但可发现原发性肺部疾病、胸膜疾病、心包钙化和心内分流畸形等。

(3)超声心动图

超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无创性检查方法,在不合并肺动脉瓣狭窄及流出道梗阻时,肺动脉收缩压(SpAp)等于右室收缩压(RVSp)。可通过多普勒超声心动图测量收缩期右室与右房压差来估测RVSp。目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为≥40mmhg。多普勒超声心动图拟诊肺动脉高压除应具备三尖瓣反流和肺动脉收缩压升高的特征之外,还应有右室扩张、肥厚等表现。有些患者只有运动时才会发生肺动脉压升高,有必要对有危险因素的患者进行运动负荷超声心动图检查。另外,超声心动图的重要价值还可以帮助发现心内畸形、大血管畸形等。

(4)右心导管检查

右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准,也是评价肺动脉高压必不可少的检查手段,应该积极开展标准的右心导管检查。一般认为以下指标是右心导管检查所必须获得的参数:

①心率和体循环血压;

②上下腔静脉压力和血氧饱和度;

③右心房和右心室收缩压、舒张压、平均压与血氧饱和度;

④肺动脉收缩压、舒张压、平均压与血氧饱和度;

⑤心排血量,心脏指数;

⑥全肺血管阻力;

⑦小肺动脉阻力;

⑧体循环阻力;

⑨肺毛细血管嵌顿压。

临床诊断肺动脉高压时,肺毛细血管嵌顿压必须<15mmhg。为了完成肺毛细血管嵌顿压的测量,推荐使用带有球囊的漂浮导管进行检查。

(5)肺功能评价

所有肺动脉高压患者均需检查肺功能,了解患者有无各种通气障碍。

(6)睡眠监测

约有15%阻塞性睡眠障碍的患者合并肺动脉高压,应对肺动脉高压患者常规进行睡眠监测。

(7)胸部CT

主要目的是了解有无肺间质病变(及其程度)、肺及胸腔占位、肺动脉内占位、血管壁增厚及充盈缺损、主肺动脉及左右肺动脉淋巴结挤压等。对于肺动脉高压患者,需要完成CT肺动脉造影,大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者可获得明确诊断而避免进行肺动脉造影。

(8)肺动脉造影

肺动脉造影的指征:临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺动脉高压而无创检查不能提供充分证据;临床考虑为中心型慢性血栓栓塞性肺动脉高压而有手术指征,术前需完成肺动脉造影以指导手术;临床诊断为肺血管炎,需要了解肺血管受累程度。

8.功能评价

(1)六分钟步行距离试验

六分钟步行距离试验是评价肺动脉高压患者活动耐量最重要的检查手段。患者第一次住院的六分钟步行距离试验结果与预后有明显的相关性,六分钟步行距离试验也是评价治疗是否有效的重要方法。在许多评价治疗肺动脉高压新药的随机多中心临床试验中,均以6分钟步行距离试验结果的数值作为主要终点事件。强烈建议对每一位肺动脉高压患者的住院评价,都应当包括六分钟步行距离试验。

(2)WhO肺动脉高压功能评级

建议对于每一位住院的肺动脉高压患者,都应进行准确的心功能评级。治疗后的心功能评级变化,是疗效评价的重要标准。

9.治疗

鉴于治疗方法的复杂性,肺动脉高压患者应到专科医疗机构接受治疗。如患者因病情危重不适合转诊,建议邀请专科医师会诊制订治疗方案。

(1)基本治疗

正确认识并处理基础疾病和相关危险因素是治疗肺动脉高压的根本:给低氧血症患者吸氧,对阻塞性睡眠呼吸障碍患者进行持续正压通气(CpAp)和吸氧治疗,对慢性血栓栓塞性疾病患者给实施抗凝治疗或肺动脉血栓内膜剥脱手术。

(2)肺动脉高压的传统治疗

传统治疗主要包括华法林抗凝、吸氧、利尿剂和地高辛等。主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成。

①氧疗:第一大类肺动脉高压患者(先天性心脏病相关肺动脉高压除外)吸氧治疗的指征是:血氧饱和度低于91%。其他类型肺动脉高压患者,包括先天性心内分流畸形相关肺动脉高压则无以上限制,均可从氧疗中获益。

②地高辛:心排血量低于41/min,或者心指数小于2.51/(min·m2)是应用地高辛的绝对指征;另外,右心室明显扩张,基础心率大于100次/分,合并心室率增快的房颤等均是应用地高辛的指征。

③利尿剂:对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者,初始治疗应给予利尿剂,但应注意肺动脉高压患者有低钾倾向,补钾应该积极且需密切监测血钾,使血钾水平不低于4.0mmo1/1。

④华法林:为了对抗肺动脉原位血栓形成,一般使INR控制在1.5~2.0之间即可。如为慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者,则抗凝强度要达到2.0~3.0。

⑤多巴胺:是重度右心衰竭(心功能Ⅳ级)和急性右心衰竭患者首选的正性肌力药物,一般起始剂量为3~5μg/(kg·min),可逐渐加量到10~15μg/(kg·min)甚至更高。

(3)肺动脉血管扩张剂

目前临床上应用的血管扩张剂有:钙离子拮抗剂,前列环素及其结构类似物,

内皮素受体拮抗剂及五型磷酸二酯酶抑制剂等。

①钙离子拮抗剂

只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。由于仅有不到10%的肺动脉高压患者对钙离子拮抗剂敏感,强烈建议对没有进行急性血管扩张药物试验的患者或者急性血管扩张药物试验结果阴性的患者禁用钙离子拮抗剂。对正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量或停用,经急性血管扩张药物试验评价后再决定是否应用。对急性血管扩张药物试验结果阳性的患者应根据心率情况选择钙离子拮抗剂,基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类,但不宜选用氨氯地平,推荐使用非洛地平,理由是非洛地平心脏选择性非常小,因而负性肌力作用非常微弱。基础心率较快的患者则选择地尔硫卓,开始应用从小剂量开始,体循环血压无明显变化时逐渐递增剂量,争取数周内增加到最大耐受剂量,然后维持应用。应用1年还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价患者是否持续敏感,只有长期敏感者才可继续应用。对每一例患者都要进行急性药物试验,一旦发现药物试验阳性,应积极给予钙离子拮抗剂。目前对钙离子拮抗剂敏感的主要是特发性肺动脉高压患者,其他类型患者敏感率很低。但国内已经发现艾森曼格综合征及大动脉炎患者急性血管扩张药物试验阳性,因此应对所有第一次进行右心导管评价的患者进行急性血管扩张药物试验。

②前列环素类药物

静脉依前列醇(Epoprosteno1),是第一个在欧洲上市的前列环素类药物,对各类肺动脉高压都有明显疗效。以后相继有伊洛前列素,曲前列环素,贝前列环素等药物相继在欧洲、美国、日本等国上市用于治疗肺动脉高压。除了贝前列环素之外,其他前列环素类药物均取得较好疗效。

目前在我国只有吸入性伊洛前列素(万他维)上市。该药半衰期20~25min,起效迅速,作用时间较短。建议每天吸入治疗6~9次,每次吸入的剂量因人而异,具体需要急性血管扩张药物试验来评价,每次吸入剂量至少在5~20μg。国内已经有5~10μg/次、每天6次吸入而心功能明显改善的病例报告。长期应用可降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量。需要强调,应用该药吸入治疗的肺动脉高压患者需要接受雾化器使用培训,以避免不正当应用而浪费药品,并确保达到最佳疗效。

③内皮素受体拮抗剂

内皮素受体拮抗剂目前在国外已经有双重内皮素受体拮抗剂——波生坦和选择性内皮素A受体拮抗剂——塞塔生坦上市。两者均是口服治疗肺动脉高压的药物。临床试验结果证实波生坦治疗肺动脉高压可改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标,提高运动耐量,改善生活质量和生存率,推迟到达临床恶化的时间,欧洲和美国指南推荐该药为治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压患者的首选治疗。塞塔生坦近期在国外上市,具体疗效、不良反应及安全评价需要进一步研究。我国目前仅有波生坦(全可利)上市,在我国注册的适应证有特发性肺动脉高压及硬皮病相关肺动脉高压,目前推荐用法是初始剂量62.5mg,一日两次,用药4周后,再用125mg,一日两次维持治疗。但需注意,由于潜在的肝脏酶学指标升高,建议治疗期间,至少每个月监测1次肝功能。如转氨酶增高﹤正常值上限3倍,可继续用药观察;转氨酶增高在3~5倍之间,减半剂量继续使用或暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后再用;转氨酶增高在5~8倍之间,暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后考虑再次用药;转氨酶增高>8倍时,需停止使用,不再考虑重新用药。转氨酶恢复正常后再次使用波生坦,大多数患者肝功能会保持正常。国内使用波生坦治疗,初步显示疗效明显,且安全性较好。

④5型磷酸二酯酶抑制剂

目前国外只有西地那非上市,我国目前没有批准西地那非治疗肺动脉高压的适应证,因此不做推荐。需要注意,国内已有很多患者自行使用,但剂量与方法较混乱,应该按照国外推荐初始剂量20mg,tid口服来进行规范治疗。

⑤联合治疗

目前国际联合血管扩张剂治疗试验均无大样本结果发表,因此不做推荐。

⑥其他

NO由于无法监测吸入浓度,使用不方便而无法长期应用,因此缺乏长期应用的临床资料。国内外均不建议将其作为长期治疗药物。精氨酸是合成NO的底物,有报道补充1-精氨酸能增加NO的合成、降低肺动脉压,可作为辅助治疗的一种选择。

(4)房间隔造口术

充分使用上述内科治疗之后,患者仍无明显好转,可推荐进行房间隔造口术。一般使用切割球囊来完成操作。

入选标准:诊断为重度肺动脉高压(肺动脉收缩压>70mmhg),经过充分的内科治疗仍然反复发生晕厥和/或右心衰竭的患者;静息状态下动脉血氧饱和度>80%,红细胞压积>35%,确保术后能维持足够的系统血氧运输;患者及家属同意进行治疗并签署知情同意书。排除标准:超声心动图或者右心导管证实存在解剖上的房间交通;右房压>20mmhg;房间隔造口术主要目的是减轻右心负荷,增加左心搏出量而改善症状,目前国内报道较少。

(5)肺移植

单侧肺移植、双肺移植及活体肺叶移植及心肺移植已在国外成熟应用于肺动脉高压患者的治疗。主要指征为经充分内科治疗而无明显疗效的患者。肺移植术可明显延长患者的寿命和生活质量,患者可停止使用治疗肺动脉高压的药物。我国目前尚无肺移植治疗肺动脉高压的报道,

(6)基因治疗

美国和加拿大均有成功报道,但临床推广使用为时尚早。

10.小结

肺循环高压尤其是肺动脉高压已成为严重危害国人身心健康的疾病。建议对首次住院的肺动脉高压患者应采集首发症状及其具体时间,准确评价患者心功能分级和完成六分钟步行距离试验,实施右心导管检查确诊肺动脉高压尤其是特发性肺动脉高压。建议全面采纳与国际接轨的肺循环高压诊断分类方法,废除原发性肺动脉高压、原因不明肺动脉高压、继发性肺动脉高压等诊断名称。

肺动脉高压临床症状无特异性,对出现气短、晕厥、胸痛而不能用常见心、肺疾病解释时,应想到肺动脉高压的可能性,尽早进行超声心动图筛查,缩短患者确诊时间。如超声心动图显示三尖瓣反流速度>2.5m/s,或有右房、右室扩大征象,或估测静息状态肺动脉收缩压≥30mmhg,必须进行右心导管检查。如测定肺动脉收缩压≥40mmhg,则基本可以确立肺动脉高压诊断。右心导管检查应按照规范方法操作,确诊特发性肺动脉高压时肺毛细血管嵌顿压应15mmhg。应对特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压家系成员及有危险因素接触史的人群定期进行超声心动图筛查。肺动脉高压的传统治疗是肺动脉高压治疗的基石,特殊治疗应建立在规范传统治疗的基础上。钙离子拮抗剂只能用于急性血管扩张药物试验敏感的肺动脉高压患者,且应用1~2年后还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价其敏感性,只有长期敏感者才能继续应用。建议口服波生坦和吸入性伊洛前列素作为治疗特发性肺动脉高压的一线治疗药物。药物治疗无效的患者应该积极推荐进行房间隔造口术或行肺移植手术。