第21章 介入肺病学进展 第23章 自身免疫性肝炎的研究进展

第22章 消化性溃疡治疗进展

一、定义和概述

定义:消化性溃疡是指在各种致病因子的作用下,黏膜发生的炎症与坏死性改变,病变深达黏膜肌层,常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜,其中以胃、十二指肠为最常见。

消化性溃疡(peptic u1cer)主要指胃溃疡(gastric u1cer)和十二指肠溃疡(duodena1u1cer),因其发病与胃酸和胃蛋白酶的消化有关,故称为消化性溃疡,消化性溃疡也可发生在食管下段、小肠、胃肠吻合口及其附近肠袢,以及异位胃黏膜,如位于肠道的Mecke1憩室。其常见的并发症有出血、穿孔、幽门梗阻和胃溃疡的癌变。本病在全世界均常见,一般认为人群中约有10%在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家不同地区,其发病率有较大差异,欧美文献提示,患病率6%~15%。我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料,有资料报道占国内胃镜检查人群中的10.3%~32.6%。本病可见于任何年龄,以20~50岁居多,男性多于女性(2∶1~5∶1),临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡,两者之比约为3∶1。长期以来对溃疡病发病机制的研究停留于攻击因子与防御因子失衡的探讨阶段:攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌(h.py1ori)感染、非甾体抗炎药(NSAID)、乙醇、胆盐。防御因子主要有胃黏膜黏液屏障、碳酸氢盐、细胞再生、前列腺素和表皮生长因子、黏膜血流。当攻击因子增强和防御因子减弱时就可出现溃疡,另外还有精神因素、遗传因素等因素参与,构成消化性溃疡病发生的复杂致病机制。胃溃疡和十二指肠溃疡在发病机制上有所不同,前者主要是防御因子削弱,后者则是攻击因子增强。

1910年Schwartz提出“无酸,无溃疡”,得到普遍的公认。这是对消化性溃疡病因认识的起点,也是消化性溃疡治疗的理论基础之一,至今沿用不衰。消化性溃疡发病机制的现代理念包括三方面:(1)没有胃酸就没有溃疡;(2)没有hp就没有溃疡复发;(3)黏膜屏障健康就不会形成溃疡。

二、消化性溃疡药物治疗的现状与进展

第四章消化系统1.抑酸剂

在胃黏膜屏障受到损害的前提下,胃酸与胃蛋白酶对胃肠道黏膜的自身消化是形成消化性溃疡的直接原因之一。因此,抑酸治疗是缓解症状、愈合溃疡的最主要措施。通常,消化性溃疡的治疗要求ph>3,根除h.py1ori感染要求ph>5,上消化道出血的治疗要求ph>6。

胃黏膜的壁细胞分泌的盐酸构成胃液的主要成分,而主细胞则分泌胃蛋白酶原并经盐酸激活转换成胃蛋白酶,其活性与盐酸浓度相关,当胃内ph值1~3时胃蛋白酶最活跃,能水解食物蛋白、胃黏液中的糖蛋白,甚至自身受损的胃黏膜组织蛋白,对黏膜有侵袭作用,ph值大于4时活性迅速下降。胃酸和胃蛋白酶增高可引起消化性溃疡,但由于胃蛋白酶活性受胃酸的制约,因此,胃内酸度降低与溃疡愈合有直接关系。研究表明,如果ph大于或等于3,每天时间维持18~20小时,可使大部分溃疡在4~6周内愈合。十二指肠溃疡患者的平均基础排酸量(BAO)和五肽促胃酸素等刺激后最大排酸量(MAO)常大于正常人,MAO低于10mmo1/h者较少发生十二指肠溃疡。胃溃疡发病过程中胃酸分泌量改变不很显著,胃溃疡者胃酸排出量大多正常甚至低于正常,仅胃幽门前区溃疡或伴有十二指肠溃疡者,胃酸排出量可高于正常。但在上世纪中期之前,降低胃酸的方法是用碱性制酸药中和胃酸或抗胆碱能药物抑制胃酸分泌,其抑酸强度和抑酸持续时间均无法达到标准,故其疗效差且溃疡复发多。20世纪70年代后h2受体拮抗剂(h2-RA)和质子泵抑制剂(ppI)相继问世,开拓了消化性溃疡治疗的新局面,由于ppI阻断胃酸分泌的最终环节,可抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌,是目前最强的抑制胃酸分泌的药物,作用时间长,不良反应少,还是根除幽门螺杆菌的基础药物之一,因而ppI已成为目前治疗消化性溃疡病最主要的药物。

2.h2受体拮抗剂(h2-receptor antagonist,h2RA)

胃酸分泌受神经、体液调节。已知壁细胞膜含有3种刺激胃酸分泌的兴奋性受体,即组胺受体(histamine receptors)、胆碱能受体(cho1inergic receptors)和胃泌素受体(gastrin receptors),这些受体与其相应的刺激物组胺、乙酰胆碱和胃泌素结合后,激活细胞内第二信使cAMp和Ca2+,促进胃酸分泌,三者间相互联系,相互协调。h2RA与组胺争夺壁细胞膜上的h2受体而减少泌酸,同时可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌,从而抑制基础、夜间和食物刺激后的胃酸分泌。h2RA用于消化性溃疡的治疗已有30多年的历史,其疗效显著优于传统的抗酸剂,治疗十二指肠溃疡4~6周,胃溃疡6~8周,溃疡愈合率可达65%~85%。h2RA停药后溃疡复发率高,对于有复发史的幽门螺杆菌阳性患者,根除幽门螺杆菌仍复发的患者可行维持治疗。维持治疗的剂量为常规剂量的半量,睡前服用。半量维持治疗效果欠佳者可改用全量分2次服用或改用标准剂量的ppI维持治疗。

西咪替丁(cimetidine)是第一代h2受体拮抗剂,又名甲氰咪胍,结构和组胺相似,含有一个咪唑环。常用方法200mg每日3次,睡前加服400mg,4~6周为一疗程。溃疡愈合率80%左右,由于其副作用相对较多,目前已较少应用。

雷尼替丁(ranitidine)是第二代h2受体拮抗剂,又名呋喃硝胺,以呋喃环代咪唑环,其抑酸作用比西咪替丁强5~8倍,常用150mg,早晚各服1次,或于睡前服300mg,疗程4周,疗效与西咪替丁相似。因其不良反应轻,较少透过血脑屏障引起精神症状,适用于老年人、有肾功能减退者。目前我国使用仍旧较多。

法莫替丁(famotidine)以噻唑环代咪唑环,其作用强度比西咪替丁强30~100倍,比雷尼替丁大6~10倍,口服20mg,每日2次,4~6周为一疗程。肾功能不全者应调整剂量,不良反应少,偶见皮疹、荨麻疹、血白细胞减少及血转氨酶升高。

尼扎替丁(rizatidine)末端有一个硝基乙烯二胺结构,短期疗程十二指肠愈合率超90%,胃溃疡达87%,无严重副反应。

罗沙替丁(roxotidine)抑酸能力和雷尼替丁大致相同,双盲研究表明,十二指肠溃疡愈合率超过93.5%,胃溃疡达85.5%,长期维持治疗,每日睡前75mg,可以预防65%的胃溃疡及十二指肠溃疡复发。不需空腹用药,可同时应用抗酸剂。副反应少,仅为便秘和腹泻。

3.质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,ppI)

ppI治疗消化性溃疡病的显著疗效,来源于其强烈的抑酸作用。在壁细胞的泌酸过程中,h+-K+-ATp酶(质子泵)作用于泌酸的最后环节,也是关键的最后通道,因此h+-K+-ATp酶的抑制剂,即质子泵抑制剂(ppI)的抑酸作用远较组胺h2、胃泌素、乙酰胆碱三种受体的拮抗剂更强。

各种ppI具有相同的基本结构,即2-吡啶甲基亚硫酰基苯丙咪唑的母核化合物,称为替莫拉唑,在吡啶环和苯丙咪唑环上进行不同基因衍生得到了多种ppI,这些结构的衍生,不仅改变了药物的水溶性,还减轻了药物的毒性。所有的ppI都可由肠道吸收,半衰期都较短,约为1小时左右,均为亲脂的弱碱化合物,很容易迅速地进入酸性极高的壁细胞分泌小管内,由于分泌小管内的ph仅1左右,这种高酸环境使它迅速质子化,不再具有亲脂性。所以不易再透出分泌小管壁,而在分泌小管内高浓度聚集并被活化,称为次磺酰胺(su1fenamide)。

质子泵(h+-K+-ATp酶)位于壁细胞分泌小管的膜上,是一个两聚体,由亚单位A和B组成,其泌酸功能主要由亚单位A完成,它是由1033~1035个氨基酸组成,体积占质子泵的75%左右,它与ATp连接,将其水解,产生能量,使质子泵发挥运转h+-K+的作用,即释放h+进入分泌小管,并从小管中摄取K+。壁细胞液的ph为7.4,分泌小管中的ph为1,K+分泌到管腔中需克服10倍的浓度梯度,h+由细胞转移到管腔中需克服300万倍的浓度梯度。因此,h+-K+在泌酸转换过程中需消耗大量的能量。

活化的次磺酰胺与质子泵的亚单位A结合,结合点位在亚单位胞浆膜的巯乙胺酸残基上,抑制质子泵的活性,从而抑制了酸的分泌。ppI的半衰期仅1小时左右,但它能在壁细胞的分泌小管中高浓度聚集且与质子泵结合具有不可逆性,因此其抑酸作用很长。当新的质子泵重新分泌后才恢复壁细胞的泌酸功能,质子泵的半衰期为30~48h,每72~96小时全部更新一遍。

目前临床应用的ppI有4类:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。

奥美拉唑(omeprazo1e,OM)是一种苯并咪唑硫化物,常规剂量(20~40mg/d),可抑制24小时酸分泌≥90%,能够迅速控制症状至促使溃疡愈合。十二指肠溃疡治疗2周的愈合率为70%,4周为90%,6~8周几乎全部愈合。常用剂量为20mg/d,连用4~8周。也可用40mg/d或更高剂量。OM由小肠吸收,95%与血浆白蛋白结合,平均半衰期60min,肝脏代谢80%代谢产物由肾脏排出,其代谢产物不具备OM的药理作用,所以肾功能不全者不必减量,OM不易透过血脑屏障,对中枢神经系统无影响。OM目前是临床上应用最广泛的质子泵抑制剂。长期应用的安全性受到关注,动物实验可观察到肠嗜铬样(EC1)细胞增生和类癌发生的报道。临床上应用通常剂量(20~40mg/d),长期(数年)连续应用的病例随访,迄今为止尚未发现明显EC1细胞增生和发生类癌者。大剂量的OM所造成的缺酸状态可引起上腹饱胀、腹痛、恶心、便秘等消化不良症状,也可诱发胃内菌群过度繁殖、肠道感染等。

兰索拉唑(1ansoprazo1e,1an)是另一种质子泵抑制剂,血液中的半衰期为1.3~1.7h,临床通常剂量为每日15~80mg,疗程8周,十二指肠溃疡愈合率为100%。副作用发生率低于2%,主要是腹泻、头痛、恶心、皮疹等。

泮托拉唑(pantoprazo1e,pan)的平均半衰期为1.3h,药物的98%与血浆白蛋白结合,主要在肝内代谢,代谢产物由肾排出。pan在酸性条件下较OM化学稳定性好,生物利用度高。通常剂量为40mg/d,4~8周疗程,消化性溃疡的愈合率96%以上,副反应少。

雷贝拉唑(raberazo1e,Rab)的特点是起效速度快,作用强,因其解离系数最大,Rab 5.0,OM 4.0,1an 3.8,pan 3.0,因此,应用后完全抑制质子泵的时间,Rab最短为5min,OM 30min,1an 30min,pan 45min。临床提示口服Rab和OM第8天后两组抑酸作用无差异,但第一天Rab抑制作用已达88%,而OM仅4.2%。Rab的代谢以非肝细胞色素p450酶系为主,因此无药物间的相互作用。据报道,治疗胃溃疡者20mg/d和40mg/d的6周愈合率为93~96%。副反应少,为头痛、腹泻、恶心、皮疹。

埃索美拉唑(esomeprazo1e,Eso)是单S型异构体的质子泵抑制剂,而OM和其他质子泵抑制剂都是苯并咪唑类化合物,是S型和R型两种光学异构体的混合物。Eso和OM比较,仅部分通过肝脏的细胞色素p450药物系统代谢,因此药物首过代谢率低,血浆浓度高,生物利用度高达89%,故Eso 24h内对胃酸的抑制起效更快,作用更持久,Eso治疗酸相关性疾病疗效优于OM。Eso口服吸收迅速,1~2h血浆浓度达高峰,肾功能不全与轻中度肝损不需减量,严重肝损患者,酌情减量。通常剂量为20~40mg/d,疗程4~6周。文献报道使用1周40mg/d,停药4周后复查胃镜,溃疡愈合率达92~94%。

4.胃黏膜保护剂

临床上常用的胃黏膜保护剂有:保护作用为主的药物,如硫糖铝、替普瑞酮、麦滋林、双八面体蒙脱石散、米索前列醇等;兼有抗酸作用的药物:如铝碳酸镁、氢氧化铝、硫酸磷酸铝等;兼有杀菌作用的药物,如胶体铋;清除自由基的药物,如超氧歧化酶、谷胱甘肽、膜固斯达等;其他如钙离子拮抗剂、表皮生长因子、生长抑素、巯基物质等;中药如党参、白芍、黄连、黄芩、甘草、丹参等。

这些药物的主要药理作用是增强黏膜细胞保护因素并维持黏膜的完整性。具体作用为清除或减少攻击因子对胃黏膜的损伤如乙醇、胆盐、NSAID和应激等;同时可防止h+逆弥散、增强黏膜血流、促进前列腺素及生长因子释放、促进细胞更新、杀灭幽门螺杆菌、中和胃酸等作用提高溃疡愈合质量;另外,胃黏膜保护剂尚可延迟或隔离致癌物与胃黏膜的接触而减少胃癌的发生。

硫糖铝(sucra1fate)是一种蔗糖八硫酸酯聚氢氧化铝的复盐。在胃酸中解离为氢氧化铝和硫酸蔗糖,前者以凝胶形式发挥抗酸作用,后者能与白蛋白、纤维蛋白凝聚成糊状黏稠物附着于胃、十二指肠黏膜表面,其对溃疡面的附着能力比正常黏膜强6~7倍。从而阻止胃酸及胃蛋白酶对溃疡侵袭,阻止h+向黏膜逆弥散,促进黏膜上皮再生而利于溃疡的溃合。硫糖铝能促进hCO-3及黏液分泌、吸附胃液中的胆盐、促进内源性的前列腺素的合成。常用剂量1.0g,餐前1小时服用,1日3~4次,4~6周为一疗程。副作用轻微为便秘、口干等,长期使用可能出现低磷血症。

替普瑞酮(teprenone)是一种萜烯类化合物,它能维持黏液层和黏膜屏障的结构和功能,促进黏膜血流量增加和上皮细胞再生,并能增加内源性前列腺素的生成,提高胃黏膜黏液层重碳酸盐浓度,有效的保护胃黏膜,改善溃疡愈合的质量。常用剂量50mg,1日3次,饭后服用。偶有便秘、腹泻等不良反应。

前列腺素制剂为米索前列醇(misoprosto1),商品名喜克溃(cytotec),是合成前列腺素E1的衍生物,可抑制胃酸分泌,降低组胺、胃泌素及食物引起的胃酸分泌量,同时减少胃蛋白酶排出量,刺激黏液的分泌,增加胃黏膜的血流量,增强胃黏膜的保护能力。值得注意的是此类药物还可有效地治疗和预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤。常用剂量200μg,1日4次,餐前或睡前服用。偶有轻微腹泻、恶心、头痛和眩晕等不良反应。

铝碳酸镁(hydrota1cite)商品名达喜(Ta1cid),可迅速中和酸,从而可逆性地失活胃蛋白酶,持续阻止胆酸和溶血卵磷脂对胃的损伤,增强胃黏膜保护因子的作用。对消化性溃疡、胆汁反流性胃炎、非甾体类抗炎药引起的胃黏膜损伤均有效,缓解症状快。常用剂量0.5~1.0g,每日3~4次,疗程为4周。无镁、铝吸收中毒的危险。无明显不良反应,可引起轻糊状便。

铋制剂主要制剂有胶体次橼酸铋、枸橼酸铋钾等,是由多氢氧化铋和枸橼酸结合成的络盐,在酸性环境下铋剂与溃疡面的粘蛋白形成螯合剂的保护膜,对黏膜起保护作用,阻止h+反流并抑制胃蛋白酶活性,促进溃疡愈合。此外,铋剂还具有杀灭幽门螺杆菌的作用,当其与h.py1ori接触后,铋形成电子致密体沉着于菌体表面和胞浆内,抑制h.py1ori的酶活性、使之丧失黏附能力,形成空泡死亡。常用剂量为240mg,1日2次,疗程4周。不良反应多为黑便,长期大量服用可能会产生铋神经毒性。

表皮生长因子(epiderma1growth factors,EGF)是一种强力的细胞分裂促进因子,能促进细胞增生、上皮再生迁移及血管形成,促进结缔组织生长,加速创面愈合。EGF被肠道吸收,能抵抗蛋白酶的消化,聚集在溃疡部位,促进溃疡的愈合。

膜固斯达(mucosta)又名瑞巴派特,能够促进胃黏膜内源性前列腺素合成,抑制自由基、NSAID、幽门螺杆菌、酒精、牛磺胆酸等引起的胃黏膜损伤。抑制缺血-再灌注导致的胃黏膜损伤,同时对门脉高压造成的胃黏膜损伤也有保护作用。提高溃疡愈合率。常用剂量为100mg每日3次,不良反应少见,可引起便秘。

其他,如思密达(十六角蒙脱石)对胃肠道黏膜有很强的吸附能力,能与糖蛋白结合,提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力。生长抑素可抑制胃酸分泌,促进溃疡愈合。麦滋林-S可增强黏膜内前列腺素E2和生长抑素的合成,促进肉芽组织形成和上皮再生,利于溃疡的修复。

5.胃肠动力药物

消化性溃疡患者可有恶心、呕吐、腹胀等消化不良症状,多因胃排空迟缓、胃潴留引起,并进而诱发胃酸分泌而不利于溃疡愈合。此外,消化性溃疡患者也多伴有胆汁反流或胃食管反流。因此,可同时给予促进胃动力药物,如甲氧氯普胺、多潘力酮、莫沙必利等。

6.结论

抑酸治疗是缓解消化性溃疡的症状、愈合溃疡的最主要措施,ppI是首选药物。

胃内酸度的降低与溃疡愈合有直接关系。如果采用抑制胃酸的药物,使胃内ph值升高≥3,每天维持18~20小时,几乎所有的十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病通常采用标准剂量的ppI,每日1次,早餐前半小时服药,可使大部分消化性溃疡在4~6周内愈合。对于h.py1ori阳性的消化性溃疡病,应常规行h.py1ori根除治疗。在抗h.py1ori治疗结束后,仍应继续应用ppI至疗程结束。

三、h.py1ori相关性溃疡的治疗进展

研究证实,h.py1ori是消化性溃疡发病诸多因素中最为重要的一个;h.py1ori感染是多数消化性溃疡的病因;根除h.py1ori感染后能有效的治疗溃疡和预防溃疡的复发;对消化性溃疡h.py1ori阳性者,无论溃疡是初发或复发,活动或静止,有无并发症,都应当进行抗h.py1ori感染的治疗。这是消化性溃疡治疗学的重要发展。

1.h.py1ori与消化性溃疡的关系

h.py1ori是消化性溃疡最重要的致病因子,原因之一就是消化性溃疡患者中h.py1ori的自然感染率高达70%~90%。排除近期服用抗生素、质子泵抑制剂、铋剂和非甾体抗炎药(NSAID)后h.py1ori在胃溃疡患者中的检出率为70%~85%,十二指肠溃疡为95%~100%。h.py1ori与消化性溃疡相关性的比数比(OR)是3.4(95%可信区间,1.8~6.3),与年龄无关。对于两者密切相关的观点已得到公认。

大量研究证实,根除h.py1ori能够促进溃疡愈合和降低溃疡复发率,采用根除h.py1ori治疗方案4周后,溃疡愈合率高于常规抑酸治疗4~6周后的愈合率。对活动性溃疡在抑酸治疗后的基础上同时给予抗h.py1ori治疗可以明显缩短溃疡愈合时间。对常规抑酸治疗效果不佳的难治性溃疡,有效根除h.py1ori感染后,溃疡能够愈合。此外,根除h.py1ori后消化性溃疡的复发率<10%,并发症明显减少,而单纯抑酸治疗使溃疡愈合的患者,停药后一年的复发率近70%,证明了溃疡病的复发与h.py1ori感染有关。

此外,h.py1ori胃内感染部位与其引起的胃炎和消化性溃疡的分布一致。胃内的ph微环境决定了h.py1ori定植密度和分布状态及炎症反应的程度。胃酸分泌不高的人,感染h.py1ori后,多定植于全胃引起全胃炎,特别是胃体与胃窦的移行部,其ph最适合h.py1ori生长,定植密度最高,炎症最重,容易诱发溃疡。有高胃酸分泌的人,由于胃内胃酸分泌区与非胃酸分泌区形成不同的ph梯度,胃酸由胃体壁细胞分泌,胃体部的ph微环境不利于h.py1ori生长,h.py1ori主要定植于胃窦部,引起胃窦炎,h.py1ori通过抑制D细胞活性,从而导致高胃泌素血症,促进胃酸分泌增加。同时,h.py1ori也直接作用于肠嗜铬样细胞(EC1细胞),释放组胺引起壁细胞酸分泌增加,这种胃窦部的高酸状态使十二指肠酸负荷的增加,引起球部胃上皮化生及h.py1ori定植,发生溃疡。

2.h.py1ori的致病机理

h.py1ori是微需氧的革兰阴性杆菌,呈螺旋形,定植于胃黏膜胃小凹的黏液层下,上皮细胞表面。一般胃窦黏膜h.py1ori数量较多,胃底和胃体较少,在十二指肠化生黏膜中也有定植。h.py1ori通过污染水或食物经口感染。h.py1ori进入胃内,依靠其螺旋形状和端鞭毛运动,横穿胃黏膜黏液层,达到胃上皮细胞表面及细胞间隙。细菌的外壁含有凝集素,能和黏液或上皮细胞表面的糖蛋白糖基结合。h.py1ori能分泌多种酶,其中有高活性的尿素酶,该酶分解周边组织渗出的尿素,产生氨中和胃酸,在菌体周围形成“氨云”保护层,抵抗胃酸的杀菌作用。形成有利h.py1ori长期生存和繁殖的局部环境。

目前已证实了h.py1ori致病因子有尿素酶、空泡细胞毒素(vacuo1ating cytotoxin,VacA)和细胞毒相关基因A(cytotoxin associated gene A,CagA)、黏附因子、鞭毛的动力、脂多糖、蛋白水解酶、磷脂酶A和过氧化物酶等。尿素酶水解尿素产生氨,能够降低黏膜黏液层中蛋白的含量,破坏黏液层的完整性,削弱黏液层的屏障功能。氨可以干扰上皮细胞的能量代谢,造成细胞变性。氨还可以使壁细胞质子泵(h+-K+-ATp酶)活性下降,阻止h+由黏膜内向胃腔主动转运,促进胃腔内h+逆弥散,造成黏膜损伤。由于黏膜上皮细胞存在h.py1ori黏附因子的特异性受体,h.py1ori可特异性地黏附于上皮细胞,使毒素直接作用于上皮细胞。h.py1ori的VacA是一种87KDa的蛋白,可使体外培养的上皮细胞产生空泡而得名,存在于所有的h.py1ori菌株基因中,是细胞损伤的重要毒素。CagA编码的蛋白质分子量为128KDa,编码的基因具有非细胞毒和致免疫的特点。早期研究发现只有当CagA存在时,VacA才能表现出其细胞毒性作用,其确切机制尚有争议。脂多糖是h.py1ori感染后黏膜炎症慢性化的一个重要因素,具有内毒素的特征,抑制层粘连蛋白和上皮细胞上受体的结合,损伤了黏膜的完整性。通过h.py1ori各种致病因子的综合作用,产生各种炎性介质,直接损伤胃黏膜。同时,刺激各类细胞因子的分泌,引起黏膜的免疫反应,加重黏膜的损伤。总之,h.py1ori一方面削弱黏膜的防御和修复、损伤局部的胃黏膜,另一方面增加胃黏膜的侵袭因子胃泌素和胃酸分泌,致使胃和十二指肠黏膜的侵袭因子和黏膜自身防御-修复因子之间失去平衡,导致溃疡形成。

近年研究发现,h.py1ori感染者中仅15%发病,说明除细胞毒力后,一些细胞因子的遗传多态性与h.py1ori感染引起的消化性溃疡密切相关。其中,岩藻糖转移酶2(FUT2或分泌基因)、FUT3(1ewis基因),白介素(I1)-1A、I1-1B、I1-1受体(I1-IRN)、I1-8、I1-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α和TNF-β等与h.py1ori持续感染有关。此外,还有研究认为TGFβ1T+869C基因多态性与十二指肠溃疡的易感性相关。表达iceA1基因以及TNF-α238G到A多样性是h.py1ori感染儿童发生消化性溃疡的危险因素。

总之,h.py1ori致病因子按其致病因子分为4大类:与hp定植的有关致病因子,包括鞭毛运动、尿素酶、黏附因子;损伤胃黏膜的致病因子,包括VacA、CagA、脂多糖、尿素酶、溶血素、脂酶和蛋白酶;与炎症和免疫有关的致病因子,包括脂多糖、CagA、尿素酶、趋化因子、热休克蛋白;其他致病因子,有氢化氢酶、过氧化物歧化酶、离子结合蛋白酶和ice基因等。h.py1ori致病机制的各种学说,目前还有待深入研究。

3.h.py1ori相关性溃疡的治疗

根除h.py1ori是消化性溃疡的基本治疗,它是溃疡愈合及预防复发的有效防治措施。

(1)根除h.py1ori的指征

h.py1ori相关的胃十二指肠溃疡患者无论是初次发病还是复发,无论活动还是静止,无论有无并发症,均需抗h.py1ori的治疗。此外,为降低溃疡病的发病率应对有溃疡病史的患者进行h.py1ori检测和治疗,这能有效地防止溃疡复发改善其生活质量,而且能降低医疗费用,使溃疡病患者应用的抑酸药物显著减少。

(2)根除h.py1ori的药物

质子泵抑制剂(ppI)对h.py1ori有较强的抑制作用。它能够抑制h.py1ori的尿素酶活性,进而抑制h.py1ori繁殖。它能够提高胃内ph,从而加强抗生素的杀菌活性。因此,ppI常与抗生素合用,产生协同作用,提高根除率,减少耐药的发生。常用的ppI药物有:奥美拉唑40mg/d、兰索拉唑60mg/d、泮托拉唑80mg/d、雷贝拉唑40mg/d、埃索美拉唑40mg/d,任选一种,上述剂量分2次口服;铋剂可直接影响h.py1ori的代谢,有增强其他抗生素的作用,并对胃黏膜具有保护作用,因此,常用于根除h.py1ori的治疗;雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)是雷尼替丁和枸橼酸复合物形成的一种新盐类,能降低h.py1ori产生耐药的敏感性,还有抗分泌、抗胃蛋白酶和保护胃黏膜作用。

很多抗生素对h.py1ori有抗菌作用,但尚无单一药物能根除h.py1ori,多采用联合用药。常用的药物有阿莫西林(amoxici11in,羟氨苄青霉素)为杀菌性抗生素,在酸性环境(ph5.0~5.5)稳定,但活性减低为1/10,当胃内ph升至7.0时,杀菌活性明显增加;克拉霉素(c1arithromycin,甲红霉素,克拉仙)为抑药性大环内酯类抗生素,治疗方案中加用克拉霉素可使根除率提高10倍以上;甲硝唑(metronidazo1e)为硝基咪唑类药物。在酸性环境下能够维持高稳定性和高活性,对h.py1ori有抗菌作用,但随着临床广泛应用,耐药菌株大量出现,部分地区已达到80~90%。替硝唑(tinidazo1e)与甲硝唑有交叉耐药性;四环素(tetracyc1ine)属广谱抗生素,抗h.py1ori疗效较好,但未成为常规用药,也有耐药菌株报告;呋喃唑酮(furazo1idone)已确认本药对h.py1ori的抗菌作用,不易产生耐药性,应注意长期用药致末梢神经炎的副作用。

(3)根除h.py1ori的方案

根除h.py1ori治疗方案包括:三联方案为一种ppI或h2RA加二种抗菌药物或铋剂加二种抗菌药物组成;四联方案为ppI和铋剂加二种抗菌药物组成;2008年正式发表的第三次全国h.py1ori专家共识会议(2007年8月庐山)推荐下列治疗方案。

①一线治疗方案

ppI(标准剂量)或雷尼替丁枸橼酸铋0.35g+克拉霉素0.5+阿莫西林1.0,均每日2次,疗程7或10天;

ppI(标准剂量)或雷尼替丁枸橼酸铋0.35g+阿莫西林1.0+甲硝唑0.4或呋喃唑酮0.1,均每日2次,疗程7或10天;

ppI(标准剂量)+铋剂(标准剂量)+克拉霉素0.5+阿莫西林1.0,均每日2次,疗程7或10天;

ppI(标准剂量)+铋剂(标准剂量)+甲硝唑0.4或呋喃唑酮0.1,均每日2次,疗程7或10天;

上述方案中,ppI三联7日疗法仍为首选方案。雷尼替丁枸橼酸铋三联疗法(RBC+二种抗生素)仍可作为一线治疗方案。为提高h.py1ori的根除率,避免继发耐药,可以将四联疗法作为一线治疗方案。由于h.py1ori对甲硝唑和克拉霉素耐药,呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类(如左氧氟沙星和莫西沙星)因耐药率低,疗效相对较高,也可作为一线治疗方案的选择。上述治疗疗程为7天或10天,耐药严重地区,可考虑适当延长到14天。服药方法:ppI早晚餐前服用,抗生素餐后服用。

②补救治疗方案

近年来h.py1ori耐药率迅速上升,例如克拉霉素的耐药已由10年前的不到5%升至目前的30%左右,常导致初次根治h.py1ori治疗的失败,则需选择二、三线方案进行补救治疗。

ppI(标准剂量)+铋剂(标准剂量)+甲硝唑0.4tid+四环素0.75bid或四环素0.5tid;

ppI(标准剂量)+铋剂(标准剂量)+呋喃唑酮0.1bid+四环素0.75bid或四环素0.5tid;

ppI(标准剂量)+铋剂(标准剂量)+呋喃唑酮0.1bid+阿莫西林1.0bid;

ppI(标准剂量)+左氧氟沙星0.5qd+阿莫西林1.0bid;

补救治疗的原则:四联疗法仍有首选(ppI、铋剂加两种抗生素)且应尽量避免重复初次治疗的抗生素;应注意呋喃唑酮、喹诺酮类抗生素的不良反应;各方案均为每日2次(除个别标明者),疗程7天或10天,可延长至14天,但不要超过14天。

③个体化治疗方案

针对h.py1ori根除治疗多次失败的患者,建议按以下方法处理:了解患者以前治疗的依从性,判断治疗失败的原因。有条件者根据药敏试验选择有效抗生素。推荐序贯疗法:据报告序贯疗法治疗h.py1ori感染具有疗效高、耐受性和依从性好等优点。

具体方法为:前5天ppI+阿莫西林,后5天ppI+克拉霉素+替硝唑;或者前5天ppI+克拉霉素,后5天ppI+阿莫西林+呋喃唑酮。共10天,具体剂量同前,每日2次。疗效有报告为90%,国内尚需积累更多经验。

多次治疗失败者,可考虑停药一段时间(3~6个月)以提高下一次治疗的根除率。

④抗h.py1ori后的后续治疗

考虑到消化性溃疡发病机制的复杂性,以及任何h.py1ori根除方案不可能做到100%的根除。国内多数学者的意见是在抗h.py1ori治疗后,对胃溃疡患者再正规服用ppI或h2RA6~8周,对十二指肠溃疡患者则为4~6周,然后停药。另外,对h.py1ori阴性的消化性溃疡、h.py1ori根除后溃疡复发而h.py1ori阴性者、巨大溃疡合并出血者、老年性消化性溃疡患者、需长期服用NSAID均需采取正规的抑酸维持治疗。

目前尽管对h.py1ori与消化性溃疡的关系已作了大量深入的研究,但有关宿主、环境及h.py1ori相关因素许多问题,如为什么仅部分h.py1ori感染个体发生消化性溃疡,什么因素决定胃溃疡或十二指肠溃疡的发生,除了h.py1ori感染因素外是否有其他影响溃疡症状的环境因素等,尚有待不断的研究、探讨。

四、非甾体抗炎药相关的消化性溃疡的治疗进展

非甾体抗炎药(non-steroida1anti-inf1ammatory drugs,NSAID)是目前应用最广泛的一类药物,如阿司匹林、消炎痛、苏林酸、炎痛昔康、布洛芬、萘普生、吡罗西康、扑热息痛、保泰松等50多个品种,应用于抗炎镇痛、风湿性疾病、骨关节炎、心血管疾病等,特别是由于这类药物抗血栓、抗肿瘤方面的应用越来越广泛,其相关性溃疡和溃疡出血的发病率持续上升,该类药物已成为除h.py1ori感染外消化性溃疡的第二大病因。因使用NSAID引起的胃肠道溃疡称为NSAID相关性溃疡或称NSAID溃疡。

流行病学调查显示,服用NSAID后发生溃疡的危险性与使用NSAID的种类、剂量、疗程长短、患者年龄以及有无合并使用抗凝药物和肾上腺皮质激素等因素有关,h.py1ori感染、女性、吸烟、饮酒、心血管疾病是可能的危险因素。长期使用NSAID的患者,发生胃和十二指肠黏膜损伤的概率约为66%,多为浅表性的黏膜损伤如糜烂等,可诱发消化性溃疡,发生概率约为15%~30%,其中胃溃疡发生率为12%~30%,十二指肠溃疡为2%~19%。NSAID阻碍溃疡的愈合,使溃疡发生出血、穿孔等严重并发症的危险增加4~6倍。NSAID诱发的溃疡常较大且多发,由于NSAID具有镇痛作用,故NSAID溃疡常为无痛性溃疡。

1.NSAID溃疡的发病机制

NSAID直接毒性作用:大多数NSAID是弱有机酸,在胃内酸性环境下呈非离子化状态,可透过胃上皮细胞膜弥散入细胞质,在细胞内ph接近7的环境下,药物离子化,由脂溶性变为水溶性,浓集于细胞内,造成细胞通透性增加,形成大量h+,产生细胞毒作用,包括解联氧化磷酸化以及抑制脂肪酸的代谢,导致细胞死亡。此外,NSAID可在胃腔内产生大量h+,与黏膜黏液层中的碳酸氢盐作用产生二氧化碳,削弱了黏液碳酸氢盐对黏膜的屏障保护作用,而易于受h+、胃蛋白酶、h.py1ori等攻击因子损伤。

NSAID对前列腺素合成的影响:胃黏膜内源性前列腺素(pG)是黏膜重要的保护防御因子。NSAID损伤胃十二指肠黏膜除直接毒性作用外,主要是通过抑制黏膜的pG合成,造成了黏膜屏障缺失。这是由于pG合成减少,抑制了胃上皮细胞黏液和碳酸氢盐的分泌,降低了胃黏膜血流量和胃上皮再生更新速度,从而造成黏膜的损伤。NSAID抑制pG合成是通过抑制前列腺素合成环氧合酶(cyc1ooxygenase,COX)引起。COX有COX-1和COX-2两种异构酶。COX-1为组成性表达酶,主要存在于胃肠黏膜、肾脏、内皮细胞和血小板中,催化产生的pG具有系列生理性保护作用。当NSAID对COX-1发生抑制作用时,pG合成减少,造成胃肠黏膜损伤。COX-2为诱导性表达酶,在生长因子或细胞因子诱导下表达,催化生成致炎症的pG,抑制COX-2具有抗炎作用。现有NSAID对COX-1和COX-2都有抑制作用,但程度不同,损伤程度也有差别。

NSAID溃疡的其他致病机制包括NSAID对动力的影响和中性粒细胞作用:NSAID可造成胃的高动力状态,从而引起微血管紊乱和黏膜折叠部位中性粒细胞的增加,这种黏膜部位大量中性粒细胞的汇集,参与了炎症反应的放大过程,从整体上降低了损伤的程度。动物实验证明,NSAID降低了食管黏膜压力,导致了消化道动力紊乱。NSAID引起胃动力升高的机制还有待进一步的研究。

2.NSAID溃疡的治疗

许多危险因素可增加NSAID溃疡及其并发症的发生。这些危险因素包括:70岁以上的老年人、有消化性溃疡病史者、大剂量NSAID的应用或多种NSAID的联合使用、长期使用、同时服用抗凝剂华法林、或同时服用糖皮质激素、有严重伴随疾病。不同NSAID致溃疡的危险性,因其毒性、剂量、半衰期等因素而不同。据统计资料提示,NSAID中的布洛芬、双氯芬酸、奈丁美酮对胃黏膜的损伤较轻,阿司匹林、吡罗昔康、酮洛芬对胃黏膜损伤较强。识别上述危险因素对预防NSAID溃疡至关重要。针对具有危险因素的患者,谨慎选择使用NSAID,应注意短程、小剂量、停用或暂时停用。对必须使用NSAID的患者,除了避免两种NSAID合用以及有关药物的联用,还可同时加用常规剂量的ppI和高剂量的h2RA预防黏膜损伤,并加强随访观察。

对NSAID溃疡,一旦明确诊断应尽可能停用NSAID或尽量减少NSAID剂量,并立即开始抑酸治疗。实验研究证明,NSAID引起的胃黏膜损伤可被胃内ph值的升高而有效抑制,对NSAID溃疡治疗的首选药物是ppI。它可快速高效抑制胃酸分泌,扩张胃黏膜血管,改善胃黏膜血流,增加内源性pG合成。因此,可显著改善患者的胃肠道症状、提高胃黏膜对NSAID的耐受性,预防消化道出血,促进NSAID溃疡愈合。高剂量的h2受体拮抗剂(常规剂量的2倍)也有类似疗效。与此同时,服用胃黏膜保护剂有利于NSAID溃疡的防治。米索前列醇对防治NSAID的黏膜损伤有效,是美国FDA唯一推荐用于防治NSAID引起的胃肠道损伤的药物。瑞巴派特具有增加pG合成而直接对抗NSAID对黏膜的损伤。中和胃酸药物、铋剂和硫糖铝在NSAID溃疡预防和治疗中的作用,疗效尚不肯定。

目前,已经确认h.py1ori感染的NSAID的应用是消化性溃疡两个重要的独立危险因素。因此,单独根除h.py1ori不能预防NSAID溃疡,也不能加速NSAID溃疡的愈合。但在使用NSAID前根除h.py1ori则有可能降低NSAID溃疡的发生率。建议计划长期使用NSAID前应进行根除h.py1ori的治疗。对应用NSAID发生消化道并发症的高危人群,若有h.py1ori感染也应进行根除治疗。

由于NSAID溃疡及其并发症发病率逐年上升,近年不断地推出对胃肠道黏膜损伤小,溃疡发生率低的NSAID类药物。如选择性COX-2抑制剂奈丁美酮(nabumetone)、美洛昔康(me1oxicam)、尼美舒利(nimesu1ide)等新药,明显减少NSAID引起的急性胃黏膜损伤和NSAID溃疡的发生率。此外,一氧化氮释放型NSAID(NO-NSAID)也是近年来备受关注的另一类型NSAID。它的特点是在传统NSAID上偶联一个能释放NO部分,药物进入体内可释放NO和NSAID,后者发挥其解热、镇痛和抗炎作用,而NO一方面降低胃黏膜损伤的敏感性,另一方面协同其他胃黏膜保护因子如pG、巯基物质、生长因子等,抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、减少氧自由基的生成、保护胃黏膜的完整性,从而阻断传统NSAID对胃肠道的损伤作用。目前,此类药物研究较多的有NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等。通过开发NSAID药物新剂型如肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂等,可以减少传统制剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激。但在降低NSAID溃疡的并发症方面并无显著优势。总之,在选用NSAID前,要充分了解和判断患者发生NSAID溃疡和心血管病的危险性,按低、中、高三级选择用药。例如低剂量的NSAID;NSAID加用ppI或COX-2抑制剂;COX-2抑制剂联合ppI等。若患者的心血管疾病和NSAID溃疡的危险性都很高,则不能使用NSAID或COX-2抑制剂。

五、非h.py1ori非NSAID相关溃疡的治疗

幽门螺杆菌(h.py1ori)和非甾体抗炎药是公认的消化性溃疡两个最主要的病因,但并非所有的消化性溃疡均为h.py1ori和NSAID所致。还有少数溃疡不是由上述两个原因引起的,即非h.py1ori非NSAID溃疡。有证据表明,随着h.py1ori感染率的降低和新型NSAID药物的应用,非h.py1ori非NSAID溃疡占消化性溃疡的比例正逐渐增加。对这类溃疡,抑酸剂长期维持依然受到重视。

1.病因和发病机制

非h.py1ori非NSAID溃疡的形成机制尚未完全阐明,下列因素是目前普遍关注的因素。胃酸是引起消化性溃疡重要损害因素,“无酸,无溃疡”的观点依然是正确的。胃酸对黏膜的损伤一般只有在黏膜防御和修复功能受损时发生。十二指肠溃疡患者多有基础抑酸量(BAO)、夜间酸分泌、五肽胃泌素刺激的最大酸排量(MAO)、十二指肠酸负荷增高的情况。胃溃疡患者也常有胃排空障碍,胃内潴留食物促进胃窦部分泌胃泌素,促进胃酸分泌增加。最经典的证据是Zo11inger-E11ison综合征,由于胃泌素瘤大量分泌胃泌素,导致高酸状态,大量的胃酸成为该病顽固性溃疡的起始因素。非h.py1ori非NSAID溃疡与胃酸分泌的关系已引起普遍关注,尚待更多研究论证。

除了NSAID,临床常用的许多药物都可损伤胃黏膜损伤。例如某些抗生素、抗肿瘤药物、抗凝药物和肾上腺皮质激素等,这些药物广泛应用也是诱发消化性溃疡不可忽视的原因。此外,消化性溃疡也可继发于多种疾病如肝硬化、慢性肺病、冠状动脉硬化性心脏病、胰腺外分泌功能减退、慢性肾功能不全、克罗恩病、结核病、淋巴瘤、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒感染、系统性肥大细胞增生症等。

近年对遗传因素、胃十二指肠运动异常、精神因素在消化性溃疡发病中的作用,和非h.py1ori非NSAID溃疡的关系也有许多新的研究。

遗传因素在消化性溃疡发病中的作用仍应重视。大量的临床资料证实,某些溃疡病具有家族的高发病率。十二指肠溃疡患者的子女十二指肠溃疡发病率较无溃疡病的子女高3倍。胃溃疡患者后代易罹患胃溃疡,而且这两种溃疡的遗传是互相独立的,是两种不同基因遗传性疾病。另据观察单卵双胎发生溃疡的一致性高达55%。一些遗传综合征如系统肥大细胞综合征、多发性内分泌病,消化性溃疡都是临床表现的一部分。有关h.py1ori感染家庭聚集现象,目前尚不能否定遗传作用在消化性溃疡发病中的作用。

胃及十二指肠运动功能异常在消化性溃疡发病中的作用,目前的研究集中在两个方面:其一是胃排空与酸分泌,正常人胃排空速度随十二指肠内ph的下降而减慢,十二指肠溃疡患者酸负荷超过正常人,排空速度反而比正常人快,提示十二指肠溃疡患者的十二指肠腔内的ph值对胃运动反馈调节机制有缺陷。此外,十二指肠降部正常的逆蠕动功能减弱,十二指肠降部的碱性物质不能有效中和酸性液体和食糜,造成球部酸化过度,可能是十二指肠球部溃疡的病因之一。其二是胃排空迟缓引致胆汁反流,研究表明胃溃疡患者胃窦肌肉肥厚,自主神经节细胞减少,肌纤维变性和纤维化,使胃窦收缩失效,造成胃排空延迟,促进了胃十二指肠反流,而反流的胆汁酸和溶血卵磷脂可损伤胃黏膜,在胃酸和胃蛋白酶的作用下形成溃疡。

消化性溃疡的发生与精神因素有关。慢性生活应激事件,例如恐惧程度与溃疡的发生明显相关,可能过程是:消化性溃疡患者发病前常处在长期精神冲突、焦虑、情绪紧张等心理状态中,慢性情绪紧张、兴奋状态可使胃酸分泌增加;胃、十二指肠黏膜抵抗力减弱,溃疡易感性增加。急性应激状态下、胰腺外分泌量下降、胃排空率下降,使胃十二指肠运动发生改变,促使酸分泌增加。ICU的重症患者常合并应激性溃疡,多引起消化道出血,主要病理生理是黏膜缺血、低血流以及缺血再灌注的自由基损伤,应用质子泵抑制剂使胃内ph>4,可以预防应激性溃疡的发生。此外,精神因素对溃疡愈合和复发也有影响,可迟缓溃疡的愈合,并使溃疡易于复发。

2.非h.py1ori非NSAID溃疡的治疗

对确定有高胃酸致病因素的非h.py1ori非NSAID溃疡患者,例如Zo11inger-E11ison综合征的治疗,主要是充分抑制胃酸分泌以促进溃疡愈合与预防溃疡复发,治疗药物为质子泵抑制剂。

对难以明确病因的溃疡患者,可通过推论综合分析制定使溃疡愈合并预防复发的方案,在尽可能采用有效措施,避免或脱离有害因素的基础上,目前一般采用抑酸治疗或加用有效黏膜保护剂综合治疗。例如,使用h2受体拮抗剂常规剂量6~8周,可使大部分十二指肠球部溃疡和胃溃疡愈合,若使用质子泵抑制剂则可使溃疡愈合时间显著缩短,溃疡愈合率显著提高。溃疡愈合后需较长时间维持治疗以防止溃疡复发。

对以胆汁反流为主要病因的患者中,除抑酸治疗外,应使用胃动力药以促进胃食管排空,并且增加食管下括约肌张力,减少反流。此外,视患者病情,还可用胃黏膜保护剂。例如铝碳酸镁可在酸性环境下结合胃内胆汁酸、中和胃酸,增强黏膜保护;熊去氧胆酸能抑制胆酸合成,使反流液中的胆酸、石胆酸、脱氧胆酸明显减少,达到保护胃黏膜的目的。

六、消化性溃疡病的复发与预防

在消化性溃疡病病因研究进展的基础上,随着抗溃疡病新药的大量涌现和根除幽门螺杆菌治疗的普及,消化性溃疡病的治愈率大幅提高,但仍存在复发问题而引起临床医师密切关注。

1.消化性溃疡复发的原因

一般认为h.py1ori未根除情况下,继续使用NSAID药物、停药后胃酸的反跳和溃疡愈合质量不良是消化性溃疡病复发的主要原因。

临床荟萃资料显示,根除h.py1ori后,消化性溃疡的年平均复发率已下降至3%~10%,显著低于单用抑酸剂长期维持治疗者和未根治治疗组。消化性溃疡复发病例中90%~100%患者的幽门螺杆菌阳性。说明h.py1ori感染是导致溃疡复发的主要因素,包括未进行h.py1ori根除治疗和根除治疗后h.py1ori再次转为阳性两种情况。有研究表明,发达国家中h.py1ori感染年平均复发率为2.67%,发展中国家则为13%。h.py1ori感染复发机制包括再燃(recrudescence)和再感染(reinfection):再燃是指根除治疗h.py1ori后,停药4周后检查h.py1ori为阴性,以后复查再次转为阳性,其原因是原有h.py1ori并未根除,残存细菌暂时处于抑制状态,患者前后感染的是同一菌株;再感染是患者原有的h.py1ori被根除后重新感染新的h.py1ori菌株。两者鉴别的可靠方法是,采用分子生物学的方法检测前后感染的h.py1ori菌株的异同。近年来的研究证实了:约80%消化性溃疡复发患者h.py1ori的菌株与根除治疗前相同;多数h.py1ori转阳发生于根除治疗一年以内;在发达国家h.py1ori再燃可能是感染复发的主要原因,而在发展中国家,h.py1ori的再感染可能是感染复发的主要原因。

长期服用NSAID是引起消化性溃疡复发的第二位重要因素。有资料表明,h.py1ori检测阴性、有消化性溃疡病史的患者、服用NSAID 12周后消化性溃疡的发生率为50%。高选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂并不能完全避免消化性溃疡的复发。

溃疡愈合质量与溃疡复发的关系近年来受到重视。评价溃疡愈合质量(qua1ity of u1cer hea1ing,QOUh)要从溃疡局部再生黏膜的组织成熟度和功能成熟度两方面进行检测,并以此判定对溃疡复发的影响。黏膜组织成熟度评价主要指:上皮组织成熟度包括再生黏膜的厚度、上皮细胞群、上皮细胞与腺管比值、腺体的密度和厚度、腺体囊状扩张程度和腺细胞形态等,肉芽组织成熟度包括成纤维细胞数量、新生血管数及分布构相、胶原纤维及黏膜肌层和再生情况。黏膜功能成熟度可以通过评价胃黏膜的微循环状况、糖蛋白含量、再生黏膜产生黏液功能等指标进行判定。理想的QOUh不仅要达到良好的组织结构重建,更要恢复正常胃黏膜的黏膜保护剂和黏液合成功能。目前,临床上判定QOUh可参考下列综合指标:内镜下溃疡愈合为结节样瘢痕;超声内镜下瘢痕下方低回声区的穿透深度超过肌层;病理学上瘢痕组织中腺体短小、排列不规则、固有层大量炎性细胞浸润等均是溃疡愈合不良的表现,溃疡极易复发。内镜下如溃疡愈合瘢痕表现为平坦型;超声内镜下瘢痕下方无低回声区;病理学上瘢痕组织中腺体深窄、排列规则、固有层无或仅少量炎性细胞浸润等,均是溃疡愈合良好的表现。有学者对不同类型的溃疡瘢痕长期追踪观察,发现首次治疗溃疡瘢痕愈合良好者一年半后溃疡复发率20%,愈合不良者则全部复发。

此外,长期胃酸过多者、吸烟、饮酒、精神应激、患者治疗依从性差等,也是消化性溃疡复发值得注意的因素。

2.消化性溃疡复发的防治

一般治疗包括患者应戒烟酒,合理的饮食结构和良好的精神状态。应注意胃镜复查和病理检查,必要时行胃泌素测定、基础酸分泌检查以及其他相关检查排除胃泌素瘤、恶性溃疡、克罗恩病、结核等难治性溃疡的重要病因。

药物治疗中,首先应对h.py1ori阳性的患者再次根除治疗,未根除的患者应更换药物和方式或根据药敏试验选择敏感抗生素来治疗,直到检查转阴为止。对NSAID所致的溃疡、如有可能,停用NSAID药物,对合并h.py1ori感染者,应进行根除治疗。若不能停用NSAID,可联合使用质子泵抑制剂预防溃疡复发。亦可用选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂替代NSAID,减少胃黏膜损伤的发生。此外,在消化性溃疡的治疗中,应注意使用抑酸剂加用黏膜保护剂可以提高溃疡愈合质量,有效的降低溃疡复发。胃黏膜保护剂具有促进前列腺素合成、促进上皮及肉芽生长、组织修复、协同抑酸保护溃疡边缘新生上皮细胞和溃疡基底肉芽组织,促进溃疡高质量愈合。

消化性溃疡病是一种慢性复发性疾病,对h.py1ori感染阴性的复发性溃疡、h.py1ori溃疡而h.py1ori未根除者、长期服用NSAID者、有严重出血并发症及伴有严重疾病者,药物维持治疗是减少溃疡复发和并发症的重要方法。可采用三种方式:正规维持治疗,适用于反复发作,症状持久不缓解、合并多种危险因素或伴有并发症者,可用雷尼替丁150mg或法莫替丁20mg,每日二次或睡前一次服用,也可口服硫糖铝1g,每日2次,或质子泵抑制剂常规剂量,维持治疗1~2年,对老年人甚至要更长;间歇性治疗,患者出现严重症状或内镜证实溃疡复发时,给予一疗程全剂量治疗,多数患者可取得满意疗效;按需治疗,症状复发时或好发季节前给予短程治疗,症状消失后即停药,目的是控制症状,让溃疡自发愈合,但60岁以上,有溃疡出血及穿孔史及合并其他严重疾病者不易采用。

七、消化性溃疡病并发症的治疗

1.并发出血

消化性溃疡并发急性出血时,应尽可能进行急诊内镜检查,凡有活动性出血、溃疡底部血管暴露有红色或黑色血痂附着时,应在内镜下进行止血。并应同时静脉使用ppI,可迅速提高胃内ph值,降低胃蛋白酶活性,减少对血凝块的消化作用,提高血小板的凝集率,有助于巩固内镜的止血效果,可显著降低再出血率,从而减少外科手术率和死亡率。

2.急性穿孔

禁食并及时放置胃管抽吸胃内容物,防止腹腔继发感染。当发生弥漫性腹膜炎,需在6~12小时内施行急诊手术。慢性穿孔进展较缓慢,可引起毗邻脏器的粘连和瘘管形成,亦须外科手术治疗。

3.幽门梗阻

梗阻初期应及时放置胃管连续抽吸胃内潴留物72小时,以解除胃潴留;静脉输液,以纠正水电解质紊乱和代谢性碱中毒;营养状况不良者,宜及时予以全肠外营养疗法;予以ppI抑酸;应用促进胃动力药,但禁用抗胆碱能药物如阿托品、颠茄类,这类药物能使胃松弛、胃排空减弱而致胃潴留。内科保守治疗无效的器质性幽门梗阻应及时外科治疗。

4.外科治疗

特殊溃疡如球后溃疡、穿透性溃疡、巨大溃疡、胃切除术后复发性溃疡等难治性或顽固性溃疡可考虑外科治疗。此外,急性溃疡穿孔、大量或反复出血内科治疗无效者、器质性幽门梗阻、胃溃疡癌变或癌变不能除外者则必须手术治疗。