第22章 消化性溃疡治疗进展 第24章 肠激惹综合征研究进展

第23章 自身免疫性肝炎的研究进展

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIh)是一种由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变,以波动性黄疸、高γ球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点,该病一般对糖皮质激素治疗应答良好。基于血清免疫学发现,AIh分为三型:Ⅰ型AIh是最常见的疾病类型,与抗核抗体(ANA)/或平滑肌抗体(SMA)有关;Ⅱ型AIh主要发生于儿童,以抗肝/肾微粒体抗体1型(抗1KM-1)为特点;Ⅲ型AIh以抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(抗S1A/1p)抗体为特点。该病在50多年前的会议记录中,首先由瑞典医师Wa1senstrom描述,在此后的岁月中,该病有了许许多多的命名,但最终在1992年的百灵顿报告中,“自身免疫性肝炎”这一命名被推荐使用,并建立了诊断积分系统。自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化(primary bi1iary cirrhosis)以及原发性硬化性胆管炎(primary sc1erosing cho1angitis)共称为三大自身免疫性肝病。该疾病在北欧的白种人群中,AIh年发病率为1.9/100000,流行率为16.9/100000,占接受肝移植术者的2.6%~5.9%。目前尚未见我国AIh的流行病学资料。随着对AIh认识的加深以及自身抗体和肝活检术的广泛开展,我国AIh的检出率将逐渐增加。

一、发病机制

1.诱发因素

外源性抗原和自身抗原的分子模拟机制被认为是自身免疫性疾病最主要的启动机制。分子模拟机制是指病原体感染机体时,由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似,导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞,或抗体与组织抗原发生交叉反应,导致组织、器官的损害。病原体和化学物品可能通过分子模拟导致机体免疫耐受丧失,参与自身免疫肝病的发病,而抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体、化学物品发生交叉反应是分子模拟机制的核心。

病原微生物感染是否参与自身免疫肝病的发病一直存在争议,而分子模拟机制学说的提出为其提供了支持。许多研究报道病毒感染后可诱导自身免疫肝病的发生,尤其是肝炎病毒和麻疹病毒。其机制可能是通过分子模拟机制与肝脏组织发生自身免疫反应,导致肝脏损害。

可能诱发AIh的因素很多,包括某些病毒如hAV、hBV、hCV、麻疹病毒,某些药物如呋喃妥因和米诺环素等。另外,遗传易感个体使用大量的包装或处理过的食物如薯片、薯条、玉米、小麦类零食等均含有谷氨酸钠,它也用于东方食物调料。另外,天冬酰胺苯丙酸甲酯作为一种人造增甜剂,常用于软饮料、口香糖、糖果、冰激凌等,这些物质可能诱发自身免疫性肝炎。

2.遗传易感性

大量研究表明自身免疫性肝炎的疾病易感性和临床病程具有强烈的遗传学基础。

主要组织相容性复合体(MhC)在AIh的易感性方面扮演着相当重要的角色。MhC是调控机体免疫应答最重要的基因系统。人体的MhC称为人类白细胞抗原(h1A)系统,它的多基因性表现在有两大类基因组成。一是经典的Ⅰ类和Ⅱ类基因,非被称为h1A-A、-B、-C和h1A-DR、-DQ、-DR,功能是以其产物h1A分子将抗原肽呈递给T细胞识别;二是免疫功能相关基因,包括血清补体成分编码基因(如1Mp、TAp)、非经典性Ⅰ类基因(如h1A-G、h1A-E)和炎症相关基MIC、hSp因(如TNF、70),主要功能是参与天然免疫反应和调控免疫应答。

Ⅰ型自身免疫性肝炎在北欧和北美白种人群中,它的主要易感等位基因是h1A-DRB1*0301和h1A-DRB1*0401。这两个基因均编码h1A-DRβ分子的抗原结合槽DR67-72位的6个氨基酸片段(11EQ KR),在第71位为一个赖氨酸残基,这是一个关键残基,与所结合的抗原和T细胞受体接触,可影响抗原复合物的构象,影响免疫细胞的激活。日本、阿根廷和墨西哥人的易感等位基因是DRB1*0405和DRB1*0404,其第71位氨基酸是精氨酸(R)而非赖氨酸,但两类人种享有共同的氨基酸基序11EQ-R,因此在第71位的K或R就成为1型自身免疫性肝炎的重要危险因子。中国人的自身免疫性肝病与h1A-DRB1*0405等位基因相关。另外研究表明h1A-DRB1*1501可能是儿童自身免疫性肝病的易感基因。在白种人群中,不同的遗传因子还代表着AIh不同的临床类型。与h1A-DR3有关的AIh患者一般年龄较轻,病情进展快,常在免疫抑制剂治疗停药后复发,因而需做肝移植的可能性较大。相反,h1A-DR4阳性的患者常在40岁或以后发病,疾病活动度中等,对免疫抑制剂治疗反应良好,较少作为肝移植的候选者,但肝外自身免疫性综合征较常见。最近,Yokosawa等对于81名患有Ⅰ型AIh的患者的400个微卫星标记多态性进行了研究,其中,2个标记-D11S902和D18S464,分别位于染色体11和18上,被发现与AIh有显著地关联性。此外有7个标记(D2S367,D6S309,D9S273,D11S1320,D16S423,D17S938和D18S68)被作为了易感基因研究的候选区域。此外,共有17个标记被认为与自身免疫性肝炎的耐药性有关。他们还对D11S902和D18S464区域做了进一步研究,几个候选基因pIK3C2A,ABCC8,KCNJ11和VApA被选出并命名,它们的产物在自身免疫性肝炎发生和进展的过程中起了怎样的作用还将进一步研究。

Ⅱ型自身免疫性肝炎易感等位基因与Ⅰ型AIh不同,主要是与h1A-DRB1及h1A-DQB1等位基因相关,h1A-DR2在北欧白种人中显示出保护性,有研究表明在阿根廷白人中h1ADRB1*1302是一种保护性基因。

另有学者认为TNF基因也是AIh的易感基因,它位于MhCⅢ类分子区域,但这一发现目前尚有争议。有报道TNF-α308位的基因多态性与欧洲和北美的自身免疫性肝炎易感性有关,不过其相关性可能仅仅只是因为它与h1A-DRB1*0301的连锁不平衡性。308位基因多态性存在与否对于患者的治疗反应并无显著性差异。而且这种关联性不存在于日本和巴西的患者身上。相似的,在欧洲患者身上存在的易感基因CT1A-4并未在巴西患者身上发现。

3.与自身免疫性肝炎相关的自身抗体和自身抗原

(1)ANA

ANA是免疫性疾病的筛查指标,是抗细胞核成分抗体的总称。它不具有疾病特异性,所识别的靶抗原也没有器官特异性。ANA在AIh中的滴度一般较高,通常超过1∶160(间接免疫荧光法),但滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动度以及是否需要进行肝移植没有相关性。靶抗原具有异质性,即使在单一一种疾病中(如AIh)也都是许多不同的抗原。研究显示,ANA对细胞核中功能性和结构性蛋白具有特异性,它们针对的主要是核膜,甚至DNA,例如组蛋白、核板层、着丝点、核糖核蛋白和细胞周期蛋白A等。这些靶抗原尚未完全确定。常见的核免疫荧光杭核抗体试验有以下几种图形:均质型、斑点型、周边型、核仁型和着丝点型。AIh常见的ANA荧光模型有均质型、斑点型。

(2)SMA

抗平滑肌抗体(SMA)针对的是胞浆骨架蛋白,如肌动蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白的聚合体形式(F2肌动蛋白),常与抗核抗体同时出现,高滴度SMA与自身免疫性肝炎密切相关,为I型自身免疫性肝炎的血清标志物,有时也是这类肝炎的唯一血清学指标。SMA也常出现于其他病因导致的肝病以及感染性和风湿性疾病中,在这些疾病中的滴度常低于1∶80。SMA可能是一些年幼的Ⅰ型患者血清中唯一的自身抗体,滴度也可能低至1∶40。

(3)1KM

是Ⅱ型自身免疫性肝炎的标志性抗体,在诊断及其鉴别诊断中起着非常重要的作用。随着分子生物学技术的发展为鉴定自身免疫性疾病的自身靶抗原提供了非常有用的实验手段。经DNA重组技术发现,1KM抗体有三型。1KM-1:是Ⅱ型AIh的主要特征,抗体阳性率可达90%,靶抗原是细胞色素p450(CYp2D6),是一种药物代谢酶,可代谢25种常用的药物,包括β-阻断剂、抗心律失常药、抗忧郁药、抗高血压药物等等。1KM-1抗体所识别的抗原表位也已被证实,最常见的表位是位于CYp2D6的第2572269位氨基酸残基的8个氨基酸DpAQppRD,其中pAQppR序列与Ⅰ型单纯疱疹病毒(hSV21)的即早相蛋白IE175中的一个片段具有同源性。最近研究证明,CYp2D6在肝细胞膜上也有表达,提示了1KM-1可能通过补体激活途径或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)致使肝细胞损伤。除了Ⅱ型自身免疫肝炎外,少数丙型肝炎患者血清中也可出现1KM-1。1KM-2:靶抗原是细胞色素p450ⅡC9,也是药物代谢酶,可见于利尿药物诱导的药物性肝炎。1KM-3:靶抗原可能是UDp-葡萄糖醛酸基转移酶,约10%的丁型肝炎患者血清中1KM-3阳性,抗可溶性肝抗原抗体。

(4)抗S1A/1p抗体

1987年Manns等发现S1A抗体,并认为该抗体是AIh的特异性抗体,未见于其他肝脏疾病,因此它是特别有价值的AIh诊断标志。10%~30%的AIh患者存在针对肝细胞浆可溶性抗原的抗体,可单独存在,也可与抗核抗体同时存在。目前认为抗可溶性肝抗原S1A与抗肝胰抗原1p是同一种自身抗体,故称为S1A/1p。它是一种可溶性胞质蛋白酶,在肝胰中活性较强,在激活的T淋巴细胞中表达增强。具有抗S1A/1p阳性的AIh患者临床病程更为严重。

(5)抗ASGpR

抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGpR),靶抗原去唾液酸糖蛋白受体是肝脏的一种重要且高效的内吞受体,主要分布在肝小叶门静脉周围肝细胞的窦面膜上,ASGpG的肝脏特异性与其在肝脏的特殊分布位置与AIh的组织病理学改变,即汇管区周围大量淋巴细胞浸润、碎屑状坏死极为吻合。故长期以来被认为是最有可能引起AIh免疫级联反应的自身抗原。但ASGpR究竟是AIh的特异性靶抗原抑或是各种慢性肝病的一种共同肝细胞损伤途径,还尚未清楚。其他:抗肝细胞膜脂蛋白抗体(抗-1Sp)、抗胞质抗体-1(抗-1C-1)、抗中性粒细胞抗体(ANCA)。

4.自身免疫性肝炎的免疫紊乱机制

自身免疫性肝病的适应性免疫系统的核心问题是产生T、B淋巴细胞,二者可特异性的识别大量潜在的非自身性抗原。这种随机产生的大量的特异性T、B细胞经克隆扩增和募集效应器机制而识别其特异性抗原。尽管已经清楚该系统并不能完全应对外来抗原的多样性,但是过去10年的研究表明,交叉反应作为免疫发生的本质属性发挥了重要作用。关于交叉反应首先是对T细胞的研究。T细胞的修饰肽配体(Ap1)结构与初次遇到的肽抗原的结构相似,既能诱导刺激性又能诱导抑制性T细胞反应。事实上,正是Ap1主导着胸腺内T细胞库的选择。这意味着单个T细胞不仅只对单一抗原发生特异性反应,而且能够对大量抗原发生交叉反应。免疫系统抗原特异性的扩展已足以反映外部环境抗原多样性水平。特异性自身抗原肽被h1A2型分子识别并结合成复合物,被抗原提呈细胞(ApC)提呈给未分化的Th0细胞,并将其激活,活化的Th0随后分化为Th1和Th2两个亚型,Th2主要分泌I124和I12,并促进B细胞生成抗体;Th1分泌I122和INF2-γ、刺激细胞毒型T细胞、增强h1A1型并诱导h1A2型分子在肝细胞的表达、刺激巨噬细胞并促使其释放I121和TNF2α等细胞因子。如果此时抑制性T细胞功能缺陷,则多种效应器机制被触发:细胞毒性T细胞被活化后杀伤肝细胞;Th1细胞分泌细胞因子并募集巨噬细胞,通过附着于肝细胞表面的自身抗体,补体被激活,杀伤性淋巴细胞参与反应。

综上所述,环境因素中的诱发因素引起了易感者的自身免疫紊乱,从而导致了肝细胞的损伤。但具体的机制尚未完全明确,有待进一步研究。

二、临床特征

自身免疫性肝炎以女性多见,欧美患者中儿童和中老年是两个好发年龄段,我国以中老年女性多见。由于慢性病毒性肝炎十分常见,自身免疫性肝炎的发病情况可能比报道的更加广泛,因为其常与慢性乙型肝炎、丙型肝炎或二者并存而难以区分。

自身免疫性肝炎的临床表现多种多样,从无症状,到虚弱乏力,甚至发生爆发性肝衰竭。约50%的AIh患者起病隐匿,最常见症状为嗜睡或极度疲劳、不适。此外,恶心、食欲缺乏、体质量减轻、腹部不适或疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻出血、妇女月经稀少等症状也较常见。体检发现包括肝大、脾大、腹水和周围性水肿(即使无肝硬化),偶有肝性脑病。约30%的患者确诊时已出现肝硬化。超过40%的患者至少并发一种免疫性疾病(主要为甲状腺疾病或类风湿性关节炎)。部分AIh患者表现为急性发作,常伴有明显黄疸,组织学表现为明显炎症活动,同时伴有一定程度的纤维化,提示这类患者可能存在慢性过程急性加重,必须加以早期识别并及时治疗,以避免进展为亚急性肝功能衰竭或行急诊肝移植。10%~20%的AIh患者无明显症状,常在其他疾病(如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎和乳糜泻)的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微,对免疫抑制剂的应答较慢性或急性发病者迅速,但无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者非常相似。AIh患者偶以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。AIh可在妊娠期或产后首次发病,而且,怀孕时病情进展的患者在产后有可能爆发。迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。约10%的AIh患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎,并可快速进展至肝硬化。

实验室检查方面,转氨酶的升高较胆红素和碱性磷酸酶的升高更为显著。不过有些患者主要表现为胆汁淤积,这些患者往往结合胆红素和碱性磷酸酶升高。如果出现这种情况,就需要考虑肝外胆管梗阻和其他导致胆汁淤积的疾病,如病毒性肝炎、药物性肝损、pBC、pSC等。自身免疫性肝炎的一个教特征性的实验室检查是血清球蛋白的升高,尤其是γ球蛋白和IgG,一般会升高2~3倍,循环中的自身抗体可有ANA、抗平滑肌抗体、抗肌动蛋白抗体、S1A/1p自身抗体、抗1KM-1、pANCA、抗1C-1抗体,有时也会出现抗线粒体抗体。不过需要注意的是自身抗体可以出现在很多肝脏疾病中,它们的出现并不能诊断自身免疫性肝炎。目前没有证据表明这些自身抗体在AIh的发病中扮演了重要的角色。

组织学表现方面,自身免疫性肝炎的特征性组织学改变是界面型肝炎,伴有主要为淋巴浆细胞的致密淋巴细胞在汇管区及其周围或界面旁的浸润和肝细胞碎屑样坏死。在严重的病例中,常见小叶受累、汇管区-汇管区或中央区-汇管区桥接样坏死、肝细胞玫瑰样花结形成、结节再生和胆管增殖。然而,无论这些或其他形态学特征均非AIh提示诊断的特征。出现相似的改变,但同时伴有pBC或pSC中很明确的肉芽肿或胆管改变如胆管炎、严重的同心圆形胆管周围纤维化、显著地胆管消失或汇管区周围胆管反应的胆管炎和显著的铜/铜相关蛋白的沉积等,不应被认为患有AIh,应考虑有“变异”或“重叠”综合征的可能。还可见一定程度的其他改变,如脂肪变性、淋巴滤泡和铁沉着,但这些病变的存在并不排除AIh的诊断,除非它们特别严重。如有怀疑,需行胆管造影以排除pBC。这在儿童中特别需要,因为pSC的儿童形式(成为“自身免疫性胆管炎”)很难与AIh鉴别。

三、诊断

由于AIh缺乏特异性临床表现和生化指标,因此其临床诊断仍存在一定困难。

1.诊断标准

正确诊断AIh需要详细了解本病的临床特征并除外与其相似的其他疾病。所有拟诊AIh的患者必须彻底除外遗传性疾病(Wi1son病、α1-胰蛋白酶缺乏症和遗传性血色病)、感染性疾病(甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎等)和药物性肝脏损害(米诺霉素、呋喃丹啶、异烟肼、丙硫氧嘧啶和α甲基多巴等所致)。这些疾病中有些会伴有自身免疫现象,最易与AIh相混淆,如Wi1son病、药物性肝脏损害和慢性病毒性肝炎特别是慢性丙型肝炎。

国际自身免疫性肝炎小组(IAIhG)于1993年制定了AIh的描述性诊断标准和诊断积分系统。12-17该诊断积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前评分和治疗后评分。前者临床特征占7分,实验室检查14分,组织病理学5分,确诊需评分>15分,10~15分为可能诊断。除上述项目外,治疗后评分还包括患者对治疗的反应(完全或复发),确诊需评分>17分,12~17分为可能诊断。该积分系统主要适用于诊断具有复杂表现的AIh患者。通过衡量综合征的每种组分,可容纳相互矛盾的特征,避免孤立的不一致特征所带来的误差。此外,除有典型表现的AIh外,该积分系统对缺乏特征性表现(如不存在高γ-球蛋白血症或自身抗体)或存在不典型表现(AMA阳性、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征)的AIh亦有较高的敏感性。

虽然此诊断积分系统对诊断AIh具有良好的敏感性和特异性,但其过于复杂而难以在临床实践中全面推广。有鉴于此,最近IAIhG提出了AIh的简化诊断标准(见表4-2),其初衷是制定一种更适合日常临床工作的积分系统,从而区别于主要用于科研的传统诊断积分系统。

2分界面型肝炎、门管区和小叶内淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结是AIh特征性组织学改变。3项同时存在时为典型AIh表现排除病毒性肝炎是2分总积分的解释

明确的AIh

可疑的AIh

≥7

≥6简化诊断积分系统总分为8分,≥6分定义为AIh“可能”,≥7分为“确诊”AIh。免疫学项目计分规定:ANA或SMA滴度≥1∶40和血清IgG水平高于正常值上限(U1N)者可各得1分;ANA或SMA滴度≥1∶80,或1KM-1滴度≥1∶40,或S1A/1p阳性以及IgG水平高于1.1×U1N者可各得2分。必须指出,多项自身抗体同时出现时最多得2分。肝组织学检查对诊断AIh至关重要,并可反映肝脏炎症和纤维化程度,同时明确是否有行免疫抑制治疗的指征。简化诊断标准中将肝组织学变化归纳成三类:典型、符合和不典型。“典型”AIh表现包括界面性肝炎、门管区和小叶内淋巴-浆细胞浸润以及肝细胞玫瑰花结样改变,若3项同时存在得2分;“符合”AIh指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现,但缺乏典型AIh的3项特征,得1分;“不典型”AIh指有支持其他诊断的组织学依据,得0分。传统诊断积分系统中若肝组织学出现脂肪变性、铁沉积或胆管损伤时会予以减分,而简化系统中无减分项目,且每类指标最多得2分。最后,简化诊断积分系统为强调排除病毒性肝炎的重要性,符合者可得2分。病毒性肝炎主要为慢性乙型肝炎和丙型肝炎。最初认为简化诊断积分系统的适用人群仅限于病毒性肝炎标记物阴性的慢性肝炎人群,但考虑到某些地区病毒性肝炎流行率高达10%以上,部分AIh患者确实存在合并病毒性肝炎的可能,因此将排除病毒性肝炎纳入该积分系统以扩大适用范围。

综上所述,传统和简化的AIh诊断积分系统均有很高的敏感性和特异性。前者对不典型AIh(特别是隐源性慢性肝炎和自身抗体阴性的慢性肝炎)的敏感性更高,但因其过于复杂而难以全面适用于临床工作中;后者对同时伴有免疫学特征的非AIh患者的特异性更高,从而可减少误诊,且该系统使用方便,易于临床推广。

2.亚型分类

根据AIh患者血清自身免疫标志物检测结果可将其分为三种亚型。但是,每种亚型并不代表其具有独特的发病机制,或者提示对糖皮质激素治疗有特别的反应,而且国际自身免疫性肝炎团体(Internationa1Autoimmune hepatitis Group,IAIhG)至今尚未认可这些亚型分类具有临床意义。

Ⅰ型AIh是本病最常见的类型,其特点是伴有ANA和SMA阳性。该型AIh可在任何年龄发病,在北欧高加索人和北美患者中,伴随出现h1ADR3(DRB1*0301)和DR4(DRBI*0401)。DR3和DR4影响决定疾病的临床表现及易感性。Ⅰ型AIh的高加索患者及DRB1*0301患者的年龄较轻青,糖皮质激素治疗无效比例高,药物治疗撤除后易复发,比其他等位基因的患者更需要接受肝脏移植。相反,具有DRB1*0401的AIh患者年龄较大,常同时伴有其他自身免疫性疾病,比DRBI*0301的AIh患者对糖皮质激素治疗反应为佳。h1A的表型与临床的关联并不影响Ⅰ型AIh的诊断与治疗。h1A Ⅱ类分子在临床上并未常规检测。

Ⅱ型AIh以肝肾微粒体抗体(抗1KM1)为特征,欧洲及南美洲某些国家比在美国更常见,其易感性可能与DRB1*0701有关。有关Ⅱ型AIh的预后比Ⅰ型更差的早期观念并未得到证实。此两者对糖皮质激素治疗均有良好反应。Ⅰ型AIh患者中常见的自身抗体pANCA未能在Ⅱ型AIh患者中被检测到。已经明确存在一种独特的抗1KM1阳性的AIh,这是一种可以改变自身反应T淋巴细胞胸腺嘧啶缺失的染色体21q22.3单基因缺陷性疾病,被称为自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune-po1yendocrinopathy-candidiasis-ectoderma1dystrophy,ApECED)。ApECED是以出现外胚层营养不良、黏膜皮肤念珠菌病、多发性内分泌腺(甲状旁腺、肾上腺、卵巢)功能衰竭、产生自身抗体及多种临床表现AIh为特征。与其他自身免疫性疾病不同,ApECED有孟德尔式的遗传形式,而无h1ADR关联,亦无女性发病优势特征。伴有ApECED患及AIh的患者有特殊的进展性肝脏疾病,对标准的免疫抑制剂治疗反应不佳。

Ⅲ型AIh是最后被确定的一种类型,它以血清中出现自身抗体抗S1A/1p为特征表现,患者在临床表现、实验室检查方面与Ⅰ型AIh无法区分,对糖皮质激素治疗反应良好。

四、治疗

AIh治疗目的为达到临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症以及肝细胞损害消退,并最终能持续维持缓解状态而无须药物治疗。

1.治疗指征

严重的AIh患者在糖皮质激素治疗后症状可缓解、实验室指标异常和组织学改变均可达到改善,治疗18个月可使65%的患者获得临床、生化和组织学缓解,3年为80%。应答良好者20年的生存率为80%,与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相同严重程度的AIh患者如不治疗,3年死亡率为50%,10年则高达90%。但是对于病情并不十分严重的患者而言,是否需要治疗则因人而异。患者的症状,疾病的表现以及药物治疗潜在的副作用均需纳入考虑范围。药物不耐受的患者治疗的结局可能并不理想,其中包括失代偿期非活动性肝硬化患者,绝经后骨质疏松患者,压缩性骨折的患者,情绪不稳定或有精神病史的患者,高血压控制不良的患者以及脆性糖尿病患者。

儿童治疗的指征与成人基本相同。儿童患者该疾病的进程往往比成年人严重,也可能是因为诊断的延误。大于50%的儿童患者在发病时就有肝硬化的情况出现了,而且成年患者常见的轻微的症状在儿童中并不常见。从许多病例中可以发现诊断以及治疗的延误将导致远期的不良结局,从一个侧面也证实了药物治疗的必要性。不过那些已经有失代偿期肝硬化却找不到炎症活动证据的儿童患者是无法从治疗中获益的。

2.治疗方案

泼尼松单独使用和小剂量泼尼松与硫唑嘌呤联合应用在诱导临床缓解,实验室指标缓解以及组织学上的缓解效果基本相同。而联合疗法可以使大剂量泼尼松所致的药物副反应发生率降低。

单用泼尼松(龙)(起始剂量40~60mg/d)治疗时每周可减量10mg直至剂量为20mg/d,然后每周减量2.5~5mg直至维持剂量。通常情况下,泼尼松(龙)维持剂量为10mg/d,也可渐降至5~7.5mg/d或10mg隔日顿服。联合治疗时,泼尼松(龙)(起始剂量30mg/d)每周可减量5~10mg直至15mg/d,然后每周减量2.5mg直至维持剂量,这些患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗。AIh患者亦可加用熊去氧胆酸(UDCA)10mg/kg以减少泼尼松(龙)用量直至缓解,甚至可在泼尼松(龙)完全撤掉后使用。

接受泼尼松治疗的患者会出现容貌改变,包括满月脸、水牛背、痤疮和/或向心性肥胖。更严重的还会出现骨质疏松、椎体压缩性骨折、糖尿病、白内障、高血压和精神疾病。不过这些副作用一般只发生在每日剂量大于10mg,且连续治疗达18个月的患者身上。

联合疗法中的硫唑嘌呤或巯嘌呤在使用中可能产生严重的药物副作用,包括胆汁淤积性肝炎、血管闭塞性疾病、胰腺炎、胃肠道反应、皮疹以及骨髓抑制。硫唑嘌呤甲基转移酶是一种重要的酶,它的活性高低可以影响硫唑嘌呤或巯嘌呤代谢产物6-TGN的浓度,而该产物浓度过高是导致患者发生骨髓抑制的重要原因。人群的TpMT酶活性呈现出三种形态:88.6%呈高酶活性,11.1%呈中度酶活性,0.3%酶活性低至无法测出。低酶活性的人群使用硫唑嘌呤时会产生高浓度的6-TGN。对于低酶活性的患者应避免使用硫唑嘌呤,而对于中度酶活性患者使用硫唑嘌呤或巯嘌呤时需要调整剂量。TpMT本身存在着遗传多态性,TpMT的基因型与TpMT酶的活性高低密切相关。到目前为止,共在TpMT基因上找到了20个可导致TpMT酶活性降低的突变,它们被命名为TpMT*2-TpMT*18。这些突变的杂合子硫唑嘌呤甲基转移酶活性降低,而纯合子硫唑嘌呤甲基转移酶活性缺失。TpMT*3A是高加索人群中最常见的突变,而TpMT*3C是非裔美国人中最常见的突变,在中国人群中最常见的突变位点是也是TpMT*3C。有学者提出可以对需要使用硫唑嘌呤或巯嘌呤的患者进行常见突变基因的检测,以筛查出使用AZA可能存在风险的患者,避免药物不良反应的发生。

单用泼尼松的治疗方案对于严重贫血患者、已经怀孕或计划怀孕的女性患者、患有活动性恶性肿瘤患者以及硫唑嘌呤甲基转移酶活性缺乏的患者是主要的用药方案。而联合疗法适用于至少需要治疗大于6个月的患者,或那些泼尼松使用后副作用很严重的患者,如绝经后女性、骨质疏松患者、精神状态不稳定者、脆性糖尿病患者、血压控制不稳定以及外源性肥胖的患者。接受泼尼松治疗的患者需要定期行眼科检查,警惕白内障及青光眼的发生,而接受任何剂量的硫唑嘌呤患者需监测白细胞及血小板数量。

最近,布地奈德和吗替麦考酚酯(MMF)分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。目前认为布地奈德和泼尼松龙以及MMF和硫唑嘌呤对AIh的疗效相近,但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应,可作为不能耐受者的替代治疗。

单一疗法:成人20~60mg/d,儿童1~2mg/kg/d。联合治疗(加用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤):成人15~30mg/d,儿童1.0~2.0mg/kg/d

联合治疗:成人9mg/d

联合治疗(与泼尼松或泼尼松龙并用):成人50~100mg/d,儿童1.5~2mg/kg/d

有时在成人中可作为难治性疾病的治疗选择,或(和)对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤不耐受的患者

有时与泼尼松或(和)硫唑嘌呤联合应用

单一疗法:成人5~15mg/d,儿童1mg/kg/d。

联合治疗:成人5~10mg/d,儿童0.5~1.0mg/kg/d

维持治疗:6mg/d

单一疗法:成人50~200mg/d,儿童1.5~2.0mg/kg/d,联合治疗:成人50~150mg/d,儿童1.5~2.0mg/kg/d

有时在成人中作为难治性疾病的治疗选择,或(和)对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤不耐受的患者

有时与泼尼松或(和)硫唑嘌呤联合应用相对禁忌证:骨质疏松、糖尿病、青光眼、白内障、严重抑郁、股骨缺血性坏死;减少剂量有效

相对禁忌证:进展期肝硬化、门脉侧支循环开放

禁忌证:巯基嘌呤甲基转移酶突变的纯合子患者

相对禁忌证:巯基嘌呤甲基转移酶突变的杂合子患者、癌症、白细胞减少以及妊娠患者

MMF的作用尚未确定

UDCA的作用尚未确定3.疗效判定和处理

缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常,以及肝组织学改善(恢复至正常或仅有轻微门管区肝炎)。应明确的是血清转氨酶水平正常并不代表肝组织学恢复正常。治疗效果的评价根据以下几点:①血清转氨酶和胆红素水平下降,提示病变活动度减轻。②根据凝血酶原时间和人血白蛋白判断蛋白质合成,从而指示肝功能改善情况。③血清丙种球蛋白/IgG显著下降,提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切相关,不可作为监测活动性的标记。④肝活检仍是判断疗效的标准方法,然而,目前尚无多久需行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常者中多达80%有可能撤药,而在持续门管区炎症或界面性肝炎者中小于50%。停药后若血清转氨酶水平升高至正常值上限3倍以上,应认为有复发。复发多在免疫抑制剂停药后15~20个月内发生,初始活检示肝硬化者更易复发。AIh患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物,直至达到临床缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松(龙)或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗尽管对免疫抑制治疗的依从性良好,仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIh治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化,从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物治疗此类患者,可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会(AAS1D)指南推荐泼尼松(龙)(60mg/d)单一疗法或泼尼松(龙)(30mg/d)和硫唑嘌呤(50mg/d)联合疗法,至少持续1个月,临床改善后泼尼松(龙)每月减低10mg,硫唑嘌呤50mg。继续减少剂量直至达常规维持剂量。上述治疗方案中,泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长,应格外注意不良反应的发生,并注意胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松(龙),以避免发生消化道出血。

4.肝移植

虽然在AIh的治疗方面,虽然已经取得了很大的进步,但还是有一部分患者会进展至终末期,另外一些患者会出现难以治疗的情况。对于这些患者而言,肝移植是唯一治疗的选择。AIh的适应证总体上跟其他肝病相同。

总之,临床医师特别是消化科医师应加强对AIh的认识,重视对重叠综合征及本病与其他自身免疫性肝病的鉴别。在可疑患者中检测有关自身抗体并积极进行肝活检,累积我国AIh的诊治经验,使AIh患者获得及时的诊断和治疗,改善其生活质量和远期生存率。