第26章 造血干细胞移植学研究进展 第28章 葡萄糖耐量减低的临床干预

第27章 流行病学

糖尿病是全球性的一种慢性病,其发病机制受多种因素的影响,例如地域、种族、生活方式、社会经济发展水平等。WhO依据世界各国人口和糖尿病发病情况的发展趋势对未来糖尿病流行病学状况作出了预测,并在1999年哥本哈根举行的第一届糖尿病后果研究国际论坛(First internationa1forum for diabetes outcome research)上由hi1ary King作了专题演讲。认为至2025年20岁以上人群糖尿病的发病率发展中国家高于发达国家,世界总的发病率从1995年的4.0%增至2025年的5.4%,增加35%。在发达国家,从6.0%增至7.6%,增加27%;而发展中国家从3.3%增至4.9%,增加48%;在患病人数方面,全世界糖尿病的总人数从1995年的1.35亿增至2025年的3.0亿,增加122%。1995年及2025年20岁以上人群糖尿病人数最多的前3个国家均为印度、中国和美国,但排名4~10位的国家却有较大的变动。另一值得重视的问题是青少年的糖尿病发病情况,15岁以下人群中1型糖尿病的发病率相对稳定,但该人群中的2型糖尿病的发病率都有明显增加,且认为是青少年糖尿病患病率增加的主要原因,在美国俄亥俄州辛辛那提的资料显示,1992年前10~19岁年龄组的糖尿病人群中,2型糖尿病占2%~4%,至1994年升至16%。青少年中的2型糖尿病患病率在不同种族差别较大,但均呈明显上升趋势。青少年2型糖尿病增加的原因主要与肥胖者增多有关。在中国首次大规模糖尿病流行病学研究是在1979-1980年进行的全国14省市30万人口糖尿病普查,糖尿病的患病率为0.67%,20岁以上者的患病率为1.0%。1995年7月至1997年6月期间,全国分层整群随机抽样流调(11省、市),采用WhO1985年糖尿病诊断标准,对20岁以上42751人糖尿病患病情况进行了筛查。结果糖尿病的标化患病率为3.21%,IGT为4.76%,糖尿病的患病率比1980年增加3~4.9倍。2002年按照1999年WhO糖尿病诊断标准,对10万人的调查,城市糖尿病的患病率为4.5%;农村糖尿病的患病率1.8%。

上面已提到糖尿病的发病受多种因素的影响如地域、种族、生活方式、社会经济发展水平等,以下就上述几方面提供一些资料。

第六章糖尿病1.1型和2型糖尿病的分布差异

对于研究糖尿病的病因,发病率是衡量人群中糖尿病发生频率最有效的指标。计算发病率,必须发现和统计新发病例。1型糖尿病病例易于发现,有医疗条件的地区,实际上所有的新发病都能被确诊。但是,新发2型糖尿病病例的诊断,则视症状的轻重、医院的诊断条件以及诊断标准而定。

一、1型糖尿病流行病学

1.年龄对1型糖尿病发病的影响

这提示1型糖尿病的发病有两个峰值,一个集中在11~20岁,另一个在50~57岁。2型糖尿病的发病随年龄增长而逐步增加,从儿童早期到老龄几乎增加了100倍。1型糖尿病很少发生在1岁以内。在“芬兰儿童糖尿病注册机构”(Finnish Chi1dhood Diabetes Registry)于1965~1996年所记录的近10000名新发病例中,仅有37例(0.4%)在1岁以内发病。直到12~14岁,发病率才直线上升,然后下降。

2.种族和地域对1型糖尿病发病的影响

研究发现了1型糖尿病的确病在地域上有明显的差异。根据最近对50个国家进行的100个研究数据的汇总,亚洲、加勒比地区和拉丁美洲0至14岁人群中年龄发病率最低(范围从0.1~3.5/100000人年),最高的是斯堪的那维亚国家、英国、加拿大、新西兰、葡萄牙以及萨丁岛(范围从21.2~36.8/100000人年)。有三个研究报告了美国白种人群的1型糖尿病发病率,范围从11.7~16.4/100000人年,这提示美国处在靠近高发人群的位置。过去20年来,美国一直在积累关于不同种族1型糖尿病的发病数据。总体上,在0~14岁年龄段,非白种人群的发病率低于白种人群的发病率。过去20年积累的1型糖尿病发病率研究数据表明,1型糖尿病可发生于许多种族和人种,但白种人风险最高。

3.1型糖尿病的发病逐年增长

在美国,在20世纪起初30年中,15岁以下白种人群的1型糖尿病发病率相当稳定。然而在随后的30年,发病率几乎翻了3倍。其他几个国家的数据与美国数据相近。1989~1994年期间,代表欧洲绝大多数国家的欧洲44个研究中心合作研究了1型糖尿病的时间变化趋势。总体,发病率平均每年增加3.4%,但不同研究中心和不同年龄组的结果有所差别。1型糖尿病发病率在如此多的人群中均呈现为逐年增加,其原因还不清楚。

4.环境触发1型糖尿病的发病

最近有人总结了肠道病毒感染,特别是柯萨奇病毒B的致病作用。许多研究发现近期感染的血清标志与不同条件下的1型糖尿病有关:如1型糖尿病发病时、胰岛出现自身免疫时、甚至在所孕胎儿将来发生糖尿病的孕妇,血清中都出现抗体。

5.1型糖尿病的家族性聚集

在家系中研究疾病的发病模式,是探讨基因和环境对疾病发病相对作用的另一种方法。双胞胎研究是一种简单但令人信服的研究设计。其前提是同卵双胞胎携带相同的基因型,但异卵双胞胎间的基因型比非双胞胎同胞间并无更多的相似性。因此,同卵双胞胎之间发病频率的一致性高于异卵双胞胎支持遗传因素在发病中的作用。遗憾的是,这种研究设计虽然简单,但由于双胞胎数量较少以及1型糖尿病少见,使其说服力受到影响。主要问题是,如果双胞胎样本来源于普通人群,则样本量太小;有鉴于此,同卵双胞胎共患1型糖尿病一致性大约是45%左右,而异卵双胞胎大约是25%。这些结果既支持基因的作用,更说明环境因素起主要作用。同卵双胞胎患病的一致性远远低于100%。在近期诊断的先证者同胞中早年糖尿病发病出现3~4倍的增加,提示在易感者较多的人群中,临床上1型糖尿病的发病向更小的年龄偏移。

与这种易感性和环境变迁可能存在相互作用的假设相一致的证据来自于新近数个欧洲和以色列的15国“同胞再现风险”的联合研究。不同国家的同胞再现风险与该国的1型糖尿病风险高度相关(Spearman相关系数为0.71)。因为在所有人群中,同胞之间基因共享是相同的,因此这种相关必定是出于环境因素的变异,后者对患者的同胞人群和普通人群有相同的作用。父母-子女对是另一种一级亲属关系,考察这种关系也可以用来研究1型糖尿病的家族性聚集。有些研究对父母一方患有1型糖尿病的儿童进行了随访,计算了子代1型糖尿病至20岁时的累积发病风险。与既往发现的结果一样,其发病风险远远高于普通人群,但出人意料的是,父亲为糖尿病的子代,其20岁时的1型糖尿病累积发病率为6%,为普通人群的20倍。而母亲为糖尿病的子代,共相应的累积风险约为2%,仅为普通人群的7倍。有两个小规模研究针对母亲生产后才发生糖尿病的子代人群,结果发现,其患1型糖尿病的风险与父亲为1型糖尿病的子代相似。这些结果提示宫内糖尿病环境对子代具有保护作用,或许是因为诱导了对参与胰腺β细胞自身免疫反应的相关抗原的耐受。另-个可能影响1型糖尿病家族性聚集的因素是先证者1型糖尿病的发病年龄。不考虑糖尿病亲代性别,亲代11岁以前发病的子代的患病风险比亲代11岁以后发病的子代的患病风险高2倍。丹麦1型糖尿病患者子代人群的研究得出了类似结果。这些结果提示,当发病年龄愈大时,环境因素在1型糖尿病发病中所起的作用也愈大。不管父母确诊时年龄多大,母亲患1型糖尿病的子代比父亲患1型糖尿病的子代发生1型糖尿病风险要低。

总之,大量的人群研究证实了同一种族/民族内部和不同种族/民族之间1型糖尿病发病均有很大的差异。这些人群中发病率的不断增加说明,环境因素在易感个体的糖尿病的发病中起决定作用。要深入了解易感基因特别需要以家系为基础进行研究设计。与此同时,研究家系内部的发病模式,有助于了解环境因素决定易感个体糖尿病发病的机制。为了阐明1型糖尿病复杂的发病机制中遗传和环境因素的作用,未来的研究应侧重在家系人群,而不是地区人群。

二、2型糖尿病流行病学

从流行病学研究来说,成年发病的糖尿病就可以认为是2型糖尿病。尽管这肯定会造成某些糖尿病的分型错误,但成年发病的糖尿病新病例中只有很少一部分是1型糖尿病。本章将讨论2型糖尿病的描述性流行病学及其主要危险因子。与1型糖尿病相比,2型糖尿病发病率的研究资料甚少。因此,描述2型糖尿病的人群发病模式,主要使用患病率数据,补充使用发病率数据。

1.年龄对2型糖尿病的影响

年龄对2型糖尿病的发病具有明显的影响。例如,在20世纪60年代,明尼苏达州的罗切斯特地区白人从20~29岁组到60~69岁组,2型糖尿病发病率从10/100000人年增加到612/100000人年。在其他人群的研究得到类似的结果。许多横断面研究也表明,年龄对2型糖尿病发病有重要影响。尽管在这些研究中,由于死亡率较高,最大年龄组的患病率往往低估了其累积发病风险。

2型糖尿病患病率的最佳研究资料(包括已诊断和未诊断的糖尿病)来自1988~1994年进行的美国健康与营养调查Ⅲ(NAhANESⅢ)研究。NAhANESⅢ包含了18825例20岁以上美国成年糖尿病患者的资料,这些患者都经过访谈,确定了其糖尿病是由医生做出的明确诊断。其中6587例测定了空腹血糖,并根据美国糖尿病学会1997年标准诊断为糖尿病。成年人群中,已诊断的糖尿病总体患病率为5.1%,未诊断的糖尿病患病率为2.7%。非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国人的成年糖尿病患病率,比非西班牙裔白人分别高1.6和1.9倍。所有种族的男性和女性糖尿病患病率相同。在全部三个种族中,美国不同年龄段和不同种族人群、诊断和未诊断的总体糖尿病患病率从20~39岁年龄组的1.4%~3.0%迅速升到60~74岁年龄组的17.3%~29.3%,所有年龄组中非西班牙裔白人患病率最低。75岁以亡人群2型糖尿病患病率则不再增加,极有可能这组人群的糖尿病患者死亡率明显高于非糖尿病患者。

2.肥胖对2型糖尿病发病的影响

早在1921年,E11iott p.Jos1in就报告了肥胖者的2型糖尿病发病风险(依据现在的标准诊断2型糖尿病)高于非肥胖者。在过去的10年中,有几个前瞻性研究出色地报道了体重指数2型糖尿病发病风险的影响。其中最大型的研究是历经14年随访的“护士健康研究”(Nurseshea1th Study)。在150万人年的总观察数据中,发现了2204例新发的2型糖尿病病例。年龄校正的2型糖尿病发病率随体重的增加而增加。甚至在没有达到肥胖的范围,体重增加与发病风险的相关性也很明显。体重指数(BMI)“低于22”的女性与BMI“25~26.9”的女性比较,发病率从13/100000人年增加到104/100000人年。虽然增加的趋势很迅猛,但最大的绝对增加值是在肥胖范围的人群。诊断肥胖的人群中,较低的BMI(27~28.9)与较高的BMI(35以上)相比,每100000人年发病率从200增加到1190。极度肥胖(BMI35以上)者仅占人群的3%,但其致2型糖尿病发病病例却占总数的26%。无论是18岁之前还是之后出现体重大幅度增加,都会大大增加未来发生糖尿病的风险。但是对30~55岁年龄人群随访发现,其基线BMI对糖尿病发病风险影响最大。大多数研究使用BMI作为肥胖指标。但是已经有人指出,脂肪总量,特别是内脏脂肪与胰岛素抵抗相关。所以反映内脏脂肪的指标,如果腰臀比值或腰围,对2型糖尿病风险的预测更好。

3.体力活动对2型糖尿病发病的影响

虽然生态学研究已经揭示体力活动与2型糖尿病风险呈负相关,但只是在最近才有几个大型前瞻性研究证实经常性的体力活动具有保护作用。“内科医师健康研究”(physicianshea1th Study)2127名男性内科医师随访5年,也发现运动对2型糖尿病发病有预防作用;此外,这种作用也主要体现在肥胖的内科医师人群,芬兰中年男性的随访研究也得出了同样的结论。

4.1型糖尿病的发病趋势

下面将分别论述有关发病率和患病率资料。发病率直接反映一段时期内糖尿病风险的变化趋势,而患病率则不仅反映一段时期内的变化趋势,也反映2型糖尿病患者的存活情况。

过去50年中最好的2型糖尿病发病率数据来自于明尼苏达州罗切斯特地区的人群研究。该人群主要是白人,列为研究人类疾病的“人群实验室”,于1945-1989年期间,全部30岁以上新诊断的2型糖尿病患者都进行了登记。期间四个时间段经年龄校正的、两种性别的发病率。男性发病率高于女性,并且两性发病率从1945-1959年段到1980-1989年段都有增加:男性从174/100000人年增加到331/100000人年,女性从135/100000人年增加到239/100000人年。这表明男性增加了90%,女性增加了77%。有趣的是,当同样的方法用于分析1990-1994年时间段时,2型糖尿病的发病率进一步增加到了男性449/100000人年、女性319/100000人年。对未被诊断为糖尿病的患者进行较为积极的筛查不能够用来解释这些发病率的增加。有许多研究显示上个世纪糖尿病的患病率持续增加。关于已诊断糖尿病不同年份患病率的最可靠数据仍然来自明尼苏达州的罗切斯特人群研究在1970年、1980年和1990年的人口调查中,45岁人群中的2刑糖尿病年龄和性别校正的患病率分别从3.5%增加到4.5%,再增加到5.1%。

5.种族和地域对2型糖尿病发病的影响

2型糖尿病的发病状况在不同的种族/民族之间有很大的差异。同一种族/民族(如华人)不同地区的明显差异可能是由环境因素的不同所致,如每个地区的体力活动和肥胖各不相同。另一方面,本土美国人和印第安人2型糖尿病患病率之所以很高或者较高,很可能是这些人群中2型糖尿病高频度的遗传易感性与环境因素(如肥胖、体力活动少)或其他尚不知道的危险因子高度流行相互作用的结果。

6.1型糖尿病的家族性聚集

2型糖尿病病因复杂,包括环境因素和遗传易感性。为了选择评估遗传易感性作用的最有效的研究设计以及制定用于识别2型糖尿病易感基因的策略,人们必须获得2型糖尿病先证者家系中糖尿病的聚集模式的相关信息。第一项研究是在参加“威斯康星州糖尿病视网膜病变流行病学研究”(Wisconsin Epidemio1ogic Study of Diabetic Retinopathy)的2型糖尿病人群中进行的。在检查和洵问家系中糖尿病病史时,先证者(N=923)的平均年龄为68岁,在共计3965例同胞中,糖尿病患病率依据父母的患病状况进行了统计。如父母均未患糖尿病,这些同胞的糖尿病患病率为10.4%;如父母一方患有糖尿病,同胞的糖尿病患病率为17.8%;如父母均患有糖尿病,则同胞的糖尿病患病增加到25.2%。第二项研究包括9164例2型糖尿病先证者,和他们的25659例同胞,所得结果几乎与第一项研究相同。最近还有一项研究报道是根据父母的糖尿病患病状况,研究了“Framingham心脏研究”(Framingham heart Study)人群后代糖尿病的发病情况。在20年的随访中,经过问询病史和检查确认后代的糖尿病患病情况。与其他研究不同的是,父母的糖尿病是在40年的随访中直接通过检查来确认的,而不是根据后代的陈述。父母均无糖尿病的后代中,糖尿病患病率为6.1%,父母一方有糖尿病的则为16.5%,父母双方均有糖尿病者为26.2%。

糖尿病的诊断年龄较轻本身就与父母一方或双方患糖尿病有关:62.3%的诊断年龄较的先证者诉称父母患病,相比之下,诊断年龄较大的先证病例仅有46.7%诉称父母患病。先证者的肥胖与同胞2型糖尿病的再现风险相关。非肥胖先证者的同胞有明显的糖尿病聚集性,说明非肥胖先证者的家系中,遗传易感性在2型糖尿病发病中起重要作用。与之相比,肥胖先证者的家系中,则没有证据支持遗传易感性的致病作用。此结论与流行病学观察结果一致:肥胖和糖尿病家族史是2型糖尿病的独立危险因素。