第27章 流行病学 第29章 型糖尿病的病因与发病机制

第28章 葡萄糖耐量减低的临床干预

一、糖耐量减低的定义与诊断

糖尿病是复杂的异质性代谢性疾病,其特点就是高血糖及程度不等的胰岛素分泌或作用的障碍,导致机体不能充分利用营养。1980年世界卫生组织(WTO)根据大量流行病学调查,充分讨论了各种争论意见后公布并推荐了对葡萄糖不耐受的临床糖尿病的统计学分类与葡萄糖耐量试验的标准化。20世纪后半叶,全世界各国均统一采用了WhO(1985年)的诊断与分型。该标准对IGT的定义为餐后2h静脉血浆血糖≥7.8mmo1/1,但<11.1mmo1/1,空腹血糖<6.7mmo1/1。1.糖尿病的诊断与分型

根据1985年的分型,IGT被作为糖尿病的一个亚型提出,IGT是对早期糖尿病的定义与诊断。在IGT时,病人多无糖尿病典型的口干、多饮多尿、消瘦等三多一少症状,只是在做75g糖耐量试验时发现餐后2h血糖轻度升高,所以也称为隐性糖尿病、化学性糖尿病。他们是糖尿病的高危人群。如果未能及时早期得到诊断,积极进行干预治疗或预防,将会有1/3的人发展为糖尿病。但是早期获得诊断,并采取积极的防治,1/3的人可恢复正常。1997年美国糖尿病学会(ADA)对糖尿病分型与诊断提出修改意见。1998年12月WhO糖尿病咨询专家委员会也进行了讨论,二者都得出了相同的结论。1999年2月WhO发表了专家咨询报告,修改并公布了新的糖尿病诊断与分型标准。1999年10月中国中华医学会糖尿病学会讨论并一致通过我国也正式采用这一新的诊断分型标准。

2.糖耐量减低的转归

由于IGT是糖尿病从正常糖耐量发展为糖尿病的中间过程,且在该期患者体内已出现持续时间不等、程度不等的糖、脂肪代谢紊乱以及伴随出现的血管病变,所以预防糖尿病及心血管并发症要从IGT开始。一般认为IGT者每5~10年约有1/3的人会恶化转变为显性糖尿病,1/3的人仍为IGT,1/3的人可能转变为正常糖耐量。实际上IGT转变为糖尿病的年转变率差异很大。荷兰白种人每年由IGT转变为糖尿病的为12%,其累积发病高达40%。我国大庆6年中IGT自然转变为糖尿病者高达67.7%。解放军总医院一项研究显示不加干预IGT 1年后有21.2%的人转变为糖尿病。所以早期诊断、干预治疗对IGT转归非常重要。

IGT还具有很大的不稳定性,重复测定的OGTT中有35%~76%的人血糖水平会发生变化。到很多内、外界环境因素的影响,比如进食过多、体重增加、中心型肥胖、血脂升高、体力活动减少、血糖血压进一步升高、尿微白蛋白排量增多、生活与工作的应激、口服影响糖代谢的药物、创伤、中毒、意外事件等。而机体的内因:如某些种族、有无糖尿病阳性家族史、出生时低体重或巨大胎儿分娩史、老龄、女性绝经后等巧可影响IGT的转归。

空腹血糖及胰岛素及餐后2h血糖、胰岛素水平反映了胰岛B细胞分泌能力及周围组织对胰岛素的抵抗程度,可以很好地预测IGT的转归。空腹胰岛素水平升高既反映胰岛素抵抗加重,对肝糖输出抑制能力减退,也反映了胰岛加强了代偿性胰岛素分泌,而服糖或进食后2h胰岛素分泌进一步反映B细胞对葡萄糖刺激的反应能力的减退程度。在IGT转变为糖尿病的多种指示中(如血脂升高,肥胖特别是中心性肥胖、前胰岛素水平升高等),以糖负荷后2h血糖升高水平及胰岛素反应减弱的程度最有价值,血糖愈高,B细胞储备能力愈低,愈易转变为糖尿病。

二、糖耐量减低的病理生理

IGT时体内出现的糖、脂肪代谢紊乱与糖尿病一样是由于机体胰岛素分泌与作用的障碍或缺陷导致的,只是程度轻轻罢了。研究发现,IGT/IFG患者糖负荷后体内胰岛素分泌>正常人及糖尿病人,而血糖水平介于正常人和糖尿病人之间,提示在IGT/IFG期,存在着胰岛素抵抗,其标志就是高胰岛素血症。

1.胰岛素抵抗

机体对胰岛素的敏感性在正常人群中差异很大。在正常糖耐量的人中有1/4的人空腹胰岛素水平与IGT,DM者相似,而在那些空腹血脂升高、纤溶功能异常、血压升高的人,要比其他人胖且更易发生对糖负荷的不耐受,心血管疾病死亡率较高。现已知环境因素与生活方式的改变可能引起胰岛素的抵抗,但重要的是遗传的因素可使这些人在环境因素下发生胰岛素抵抗与IGT。胰岛素抵抗是很多各种突变基因同时遗传下来的多基因相互作用的结果,每一种基因的突变只可能对胰岛素抵抗表型起到精微的亚临床的影响,而突变的多个基因的共同影响就会加大对临床的影响。然而任何遗传基因型本身不会引起胰岛素抵抗,只有在环境因素与遗传生理物质相互作用时,才会出现胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗发生时,首先出现的是机体对由胰岛素调节的葡萄糖摄取与利用的程度不等的减少,以及胰岛素对外周组织脂肪分解的抑制作用降低。这种抵抗主要发生在骨骼肌、肝脏、脂肪组织、肾脏。在一组对健康对照、2型糖尿病患者及其一级亲属中NGT,IGT的OGTT研究发现:有2型糖尿病家族史的一级亲属中的NGT者血浆胰岛素水平已经程式高,并随着餐后血糖的升高而更升高。IGT者的空腹胰岛素与餐后胰岛素水平很高,而糖尿病人胰岛素分泌减少高胰岛素血症反映了IGT者早期已有胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗早期胰岛素对肝糖生成的抑制能力开始减弱,周围组织对葡萄糖的摄取与利用发生改变,糖原合成显著减少(主要是骨骼肌糖原贮存减少),葡萄糖的氯化代谢受抑制,脂肪的分解与氧化却增加,引起了许多脂质代谢异常;如FFA及TG升高,hD1-Ch降低,刺激肝再脂化生成过多的V1D1-TG。当肝糖产生与输出率超过葡萄糖在周围组织的清除与利用时,血糖逐渐升高。而游离脂肪酸与TG的升高促进了脂肪氧化并更进一步抑制葡萄糖的氧化利用使血糖更进一步升高。

2.胰岛素分泌的缺陷

在正常糖耐量的人中有约1/4的人血浆胰岛水平与IGT和(或)糖尿病水平相似,这是因为他们的B细胞中足够的代偿性分泌功能。而IGT患者却出现了餐后血糖逐渐升高,反映了他们已有胰岛素分泌的缺陷。对比正常人IGT和2型糖尿病患者静脉葡萄糖耐量试验后发现,IGT患者体内正常的脉冲式胰岛素分泌节律已发生紊乱,第1时相胰岛素分泌降低或消失,第2时相胰岛素分泌高峰延迟,他们的血浆总免疫活性胰岛素含量升高,其中胰岛素原/胰岛素的的比例以及和(或)32~33裂解前胰岛素原含量均升高(显示B细胞释放较多的不成熟分泌颗粒),表明IGT期不但有基础高胰岛素稳中有降症,还有B细胞对葡萄糖引起的胰岛素分泌反应的减弱或缺陷。随着餐后血糖升高,胰岛B细胞胰岛素分泌能力将逐渐由升高转变为减退,此后IGT将进展为糖尿病。

3.影响胰岛素分泌与缺陷的因素

(1)高血糖的毒性作用

B细胞胰岛素分泌受血糖的调节,B细胞膜上的G1uT2将葡萄糖带入细胞内,经葡萄糖酶(GCK)磷酸化,引起一系列氧化代谢反应,ATp/ADp比例升高,关闭KATp通道,细胞膜去极化,开放电压依赖性Ca2+通道,引起细胞内钙离子浓度升高,引起胰岛素分泌颗粒聚集与胞溢。但高血糖时,B细胞膜上G1uT2表达减少,B细胞内Ca2+的动员与蛋白酶(pKC)活性升高受阻,细胞膜上K+通道发生障碍,使葡萄糖转运减少,不但影响B细胞胰岛素分泌,也影响B细胞内葡萄糖氧化供能与代谢,糖激酶活性下降,胰岛素基因转录受阻,合成减少。高血糖还引起B细胞的胰岛素合成与分泌。一些影响胰岛腺再生与发育的转录因子下调也促使B细胞功能缺陷。当胰岛素分泌缺陷加重时,机体处理餐后高血糖的能力进一步下降,基础状态下的血糖亦升高。

(2)高血脂的毒性作用

高脂饮食、肥胖、高脂血症不仅使外周靶组织胰岛素受体减少,亲和力下降,加重胰岛素抵抗,也会影响到胰岛B细胞的分泌。肥胖时大量中性脂肪沉积在胰岛B细胞内,抑制了B细胞内葡萄糖的氧化作用,使B细胞内信号传递发生异常,导致胰岛素分泌障碍。此外,胰岛素是调控脂肪分解的重要激素。在胰岛素抵抗时,胰岛素对皮下及内脏脂肪的脂解抑制作用减弱,使血中FFA,V1D1-TG增多,进一步抑制外周组织对葡萄糖的摄取与利用,加重胰岛素素抵抗,这也是IGT时引起动脉粥样硬化性早期血管并发症的原因。

4.高血糖所致的内皮细胞功能与结构改变

内皮细胞是联系血液与血管壁最重要的结构。健康的内皮细胞可以抑制血液成分(红细胞、白细胞、血小板)黏附在血管壁上,维持管腔内正常血流量。它还有分泌功能,可分泌多种血管活性物入血及血管壁。具有血管扩张的有NO及前列环素等,具有收缩作用的有内皮素;血栓素等,还可分泌多种生长因子:pDGF、EGF直接影响血管平滑肌细胞分化、增殖与生长。慢性高血糖状态下,内皮细胞肿胀,增殖与变性,血管舒张因子释放减少,收缩因子释放增加,pDEG分泌增高,血管中层纤维增生毛细血管通透性增加,更多的血液成分向血管内、中层渗漏,血液中巨噬细胞、白细胞向管壁移动,吞噬大量渗漏于管壁内层的脂质或蛋白质,形成泡沫细胞,造成内皮细胞肿胀、损伤,减弱了完整的内皮细胞抗凝作用及纤溶作用纤溶酶原激活产物减少,加速局部及血管内血液凝集,血液中的黏附分子在受损的内皮血液凝集,血液中的黏附分子在高糖、高脂环境中在内皮细胞上的表达也增加。内皮细胞还大量分泌基质蛋白,促进IV型胶原及纤维连结蛋白合成,这就引起血管粥样硬化性变化。高血糖对内皮细胞有长期毒性,细胞内过多的葡萄糖是经过梨醇途径代谢的,这就减少了对肌醇的摄取,减弱了Na+-K+-ATp酶活性,增加了细胞内二酰甘油合成。当细胞内Ca2+升高后二者就共同促进蛋白激酶(pKC)激活。而pKC是非常重要的调节蛋白,与血管细胞很多功能有关,如细胞收缩、基底膜生成、激素与生长因子信号转录、细胞增殖等。内皮细胞上的pKC激活血管平滑肌,肌层弹力层病理性改变,并使内皮细胞通透性升高,增加了白蛋白向细胞间隙的渗漏,造成间质水肿。高血糖对内皮细胞的影响是通过pKC来调节的。餐后糖、脂代谢紊乱要早于空腹血糖升高,更早地预测了动脉粥样硬化的病理生理过程的发生与发展,其中高血糖血脂是通过直接影响内皮细胞功能对血管长期、慢性损伤而造成动脉粥样硬化,根本原因是胰岛素抵抗。而胰岛素分泌缺陷造成的高血糖、高血脂是IGT者体内一系列生化异常改变的根本原因。

三、糖耐量减低的实验室检查

(1)75g葡萄糖耐量试验或100g馒头试验:可发现餐后高血糖,如服糖后2h血糖≥7.8mmo1/1,但11.1mmo1/1,即可诊断IGT。由于IGT者血糖常11mmo1/1,多数人尿糖可呈阴性结果。

(2)胰岛素释放试验:口服75g葡萄糖前后测胰岛素水平,可能发现空腹胰岛素>25Μu/m1,2h胰岛素>160Μu/m1,提示有高胰岛素及胰岛素抵抗。也可见胰岛素分泌高峰时延迟,常可见虽服糖后1h的INS/血糖比值降低,但基础的及服糖后INS分泌增加。

(3)血浆真胰岛素/前胰岛素比例下降。

(4)空腹血脂谱测定:常见TC,TG升高,V1D1-TG升高或正常,hD1下降,1D1正常或升高,apoB升高,部分IGT者有血UA的升高。

(5)hbA1c:可正常或轻度升高。

(6)尿微白蛋白:正常或轻度升高。

(7)血压、体重、腰臀围比:均可能升高。

四、糖耐量减低的预防与干预

由于IGT是由NGT向糖尿病发展的中间阶段,IGT者有高度发生2型糖尿病的危险,具有与2型糖尿病相同但程度较轻的胰岛素分泌与作用的损害,相同但程度较轻的糖、脂肪代谢的紊乱。所以在IGT期逐渐发生潜在的血管病变,具有将来高度发生心脑血管疾病的主要危险因素。但在相当长的时间里IGT者并无临床症状且未得到诊断和及时的干预。他们是糖尿病、心脑血管疾病的高危高发人群,预防糖尿病就要从IGT时开始。

1.改变不良的生活习惯

IGT的发生与多食、少动的生活方式有关。现代文明、通讯交通、运输、计算机的发展与运用,使生活更简便、舒适与快捷。随着体力消耗的减少蛋白质饮食增多、热卡摄入增加,人们体重开始增加、超重与肥胖者逐年增加。而现代社会工作、生活节奏加快使原本简单的生活工作充满了应激、一些意外伤害事故明显增多。一些生活富裕的人体力劳动减少,抽烟、喝酒等不健康生活方式明显增多,这些人中肥胖、高血压、高血脂、高尿酸、IGT、糖尿病的发病率最高,但他们对相应的科普知识了解少。遗传基因是不可变的,但合理健康的饮食,持之以恒的体力活动与运动是可以做得到的。控制体重与减肥是防治IGT的最重要的措施。我国潘孝仁等对577例IGT组进行干预治疗的研究,表明饮食控制、运动或二者结合都可明显减少糖尿病发病危险性31%~46%。在健康饮食中提倡减少食糖与脂肪摄入,增加复合型碳水化合物、水果蔬菜、粗纤维及植物蛋白的摄入,少吃精米精面,多食粗制粮食与豆类,适量增加不饱和脂肪酸摄入而减少饱和脂肪酸摄入量,戒烟,少量饮酒。要记住:不流汗、不增加自身心率的舒服地“被动”是不可能改善胰岛素抵抗状态的。

2.α葡萄糖苷酶抑制剂

目前有阿卡波糖(acarbose,商品名拜糖平)及伏格列波糖(vogeibose、商品名倍欣)。能有效地与小肠内α-糖苷酶(吸收葡萄糖的结构)竞争,从而延缓了葡萄糖的吸收,降低了餐后血糖急剧升高,降低高胰岛素血症,减轻餐后甘油三酯的升高,并且能动员肠道类胰升糖素样肽-1(G1p-1)使IGT的B细胞分泌胰岛素的较轻的缺陷得到恢复。阿卡波糖也是很安全的一线IGT干预药物。STOp-NIDDM研究证实IGT患者,采用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖降低餐后血糖,可以降低2型糖尿病的危险。

3.二甲双胍

二甲双胍可以增加机体对胰岛素的敏感性,通过影响脂代谢(抑制FFA的升高)促进葡萄糖的利用改善胰岛素抵抗,并且抑制肝糖生成,减少肠道内糖的吸引,有效地降低血糖。二甲双胍还可有效地减少胰岛素的分泌,长期口服不增加体重具有一定的减肥作用,在正常血糖的人不会引起低血糖。近年来还发现大剂量二甲双胍可持续降低pA1-1水平改善纤溶,使组织纤溶酶原激活物产生更多的纤溶酶,还可干扰凝血Ⅷ因子激活,降低可转变为交联纤维蛋白的可溶性纤维蛋白的总量。二甲双胍的胍基结构与氨基胍相近,也与NO的前体精氨酸类似,故可减少2型糖尿病AGE蛋白生成过程中的中间体甲基乙二醛水平,阻止NO减少,从而防止大血管并发症发生与发展。二甲双胍应用于临床已达数十年,临床应用证实安全性好,价格便宜,故国内外均有较大规模的IGT临床干预性研究采用二甲双胍。我国解放军总医院70例IGT者在安慰剂、双盲对照研究中经1年口服二甲双胍0.75g/d,1年后IGT转变为糖尿病者仅3.13%,有87.5%的IGT患者已恢复为NGT,而服安慰剂的IGT对照组转变为糖尿病的有21.2%,仅54.5%的人恢复为NGT。故二甲双胍可有效地减少糖尿病的发生率,可作为干预IGT的药物。

4.减肥药

肥胖导致机体对胰岛素的敏感性减退,产生胰岛素抵抗,肥胖者易发生IGT或糖尿病。据估算体重每减少1kg可使收缩压与舒张压分别下降2.5与1.7mmhg,可延长寿命3~4个月,而减少体重6.9kg以上或体重的5%以上时,血糖与hba1c均可改善。但是仅靠患者主观饮食控制与增加运动来减肥,只能获得早期较短时间的效果,由于多数肥胖者控制好食欲比较困难,时间久了体重又会反弹,而减肥药物可帮助病人有效的减肥。目前,临床应用的减肥药分为两类:一类是中枢食欲抑制剂,另一类是肠道脂肪酶活性抑制剂。

(1)中枢作用药

交感神经能作用药,为中抠食欲抑制剂,如芬特明(phentermine)、马吲哚(mazindo1)、安非拉酮(diethy1propion),还有一类为作用于5-羟色胺旁路,如芬氟拉明(fenf1uramine)、右旋芬氟拉明(dexfenf1uramine)为5-羟色胺(5-hT)激活剂。西布曲明(sibutramine),国产商品名:曲美,进口商品名:诺美亭。为5-hT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些药可显著增加饱腹感,抑制食欲,并增加代谢速率从而增加热量消耗,减少热量摄取。但芬氟拉明一类药在大规模临床应用后被发现可引起心脏瓣膜病及肺动脉高压,目前已被FDA禁止使用;而安非拉酮类药有明显的成瘾性也被禁用,我国已撤销该药批准文号,马吲哚为国家一类精神药。据目前资料报道,西布曲明尚未有引起心脏瓣膜病,是FDA认可的减肥药,但有升高血压的可能。故对高血压、冠心病、心衰、心律失常、中风、严重肝肾功能不全者不能使用。服法:5~10mg/次,1/d,如服4周后体重下降不足基值的1%可增量到15mg/d,但总量不应超过15mg/d。

(2)胃肠道脂肪酶抑制剂

奥利司他(or1istat,中文商品名赛可尼,瑞士罗氏药厂生产),为非中枢作用药,故没有中枢神经系统不良反应。奥利司他是胰脂肪酶抑制剂,在胃肠道内通过与脂肪酶结合阻断其作用,可以阻断食物中脂肪含量的30%的吸收,从而减少了热量的摄取,减轻体重,并能改善血脂水平,降低TC,1D1,TG,apoB。该药口服后全身吸收率<1%,常用剂量360mg/d时未代谢药物血浓度<2ng/m1,其中83%以原型从粪便排出,t1/214~19h,对体内其他酶无抑制作用。这些减肥药由于减轻体重而改善了机体对胰岛素的敏感性,减轻了胰岛素的抵抗,从而改善了糖代谢。对于肥胖的IGT者可作为干预治疗方法之一。

5.胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类,通过与过氧化酶增殖体活化受体γ(ppARγ)结合后调控多种糖、脂代谢基因的表达,从转录水平上增强胰岛素活性,改善胰岛素抵抗。