第28章 葡萄糖耐量减低的临床干预 第30章 型糖尿病口服药物治疗进展

第29章 型糖尿病的病因与发病机制

一、2型糖尿病的病因学

2型糖尿病(type 2diabetes me11itus)是遗传因素和环境因素长期共同作用所造成。2型糖尿病有着很强的遗传倾向,有一定的家庭聚集性,他们的同卵孪生子中,患糖尿病的一致率高达90%~100%。其他的同胞中糖尿病的患病率也显著高于普通人群,说明多数2型糖尿病的发病是由所携带致病基因决定的。另一方面,非遗传因素亦属重要,流行病学调查发现,生活方式的改变(现代化)以及人口老龄化使糖尿病的患病率不断升高,从1994-2000年的6年中,全世界糖尿病患病率已从1亿上升到1.65亿,预计在2010年将会达到2.3亿。其中主要增加的是2型糖尿病。说明尽管2型糖尿病的遗传易感性是一种先决条件(内因,相对固定,目前尚不能改变),但是除老龄化外,还受许多环境因素(外因,可以改变的因素)影响,促发或延迟其发病。

二、2型糖尿病的遗传学

2型糖尿病是一类多基因遗传性疾病。2型糖尿病的遗传因素包括胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷两方面,但二者中何为始动或关键因素目前尚不清楚。

1.与胰岛素抵抗有关的遗传因素

由于多数2型糖尿病常存在胰岛素抵抗综合征(代谢综合征)的特征,因此,目前的研究多认为在2型糖尿病患者中,胰岛素抵抗是导致发病的关键因素,因此,研究的重点也多集中在胰岛素抵抗的病理生理和分子遗传学机制以及它和2型糖尿病的关系上。目前,胰岛素抵抗与“节俭基因”关系的假说最引人注目,该假说提出人类在远古食物供应匮乏和不能储存的时期,那些具有“节俭基因”的群体能够在最大限度上利用所摄取的食物,并以脂肪的形式贮存,在漫长的时期中经历反复饥荒的自然优胜劣汰过程,此基因被保留下来。具有该基因的个体在饱餐后能大量分泌胰岛素,将餐后升高的血糖大量转化为脂肪贮存起来。而在近年在世界上许多国家和地区由于经济的发展,食物供应充足,进食的量和热卡都较过去大大增加。但“节俭基因”却继续发挥作用,其结果出现餐后高胰岛素血症和肥胖导致的胰岛素抵抗,继而出现胰岛B细胞代偿衰竭和糖尿病。目前,一些研究把一些基因作为“节俭基因”的候选基因,包括β2和β3肾上腺能受体(β3-AR)、脂蛋白脂肪酶(1p1),激素敏感脂肪酶(hS1)、胰岛素受体(IR)及其底物(IRS)、糖原合成酶(GS)、过氧化物酶增殖体激活体(ppAR)-γ的基因等。

(1)β2肾上腺能受体(β2-AR)基因和β3肾上腺受体基因(β2-AR)突变

儿茶酚胺通过β肾上腺受体刺激脂肪细胞脂解,而通过α肾上腺能受体抑制脂解。在人类,β2-AR和β3-AR主要在腹内脂肪表达,由于其功能增高,儿茶酚胺诱导腹内脂肪的脂解增加。已发现β2-AR基因多态性与肥胖及其与之有关的代谢紊乱有关,肥胖人群的β2-AR中第27位谷氨酰胺被谷氨酸替代(G1n27G1u)为非肥胖人群的2倍,且2型糖尿病β2-AR第27位是谷氨酸的等位基因的频率显著高于非糖尿病人群,并且血清三酰甘油水平也升高。相反,肥胖人群的β2-AR中第16位点为甘氨酸(G1y16)纯合于者低于非肥胖人群。说明β2-AR基因多态性可能与肥胖症、高三酰甘油血症患者发展为2型糖尿病有关。此外,曾经发现β3-AR的细胞内袢第64位苏氨酸突变成精氨酸(Thr64Arg),以及后来发现的在64位点具有野生型色氨酸纯合子的基因携带者具有高胰岛素血症、高血压、腹型肥胖等明显代谢综合征的全部特征,还发现具有低代谢率、低交感神经活性特点,故认为β3-AR基因变异具有节俭基因的特征。

(2)激素敏感脂肪酶(hS1)基因突变

在脂肪组织中,TG的分解受数种脂酶调节,如血管内皮1p1,hS1及肝脂酶(h1)。已发现,一些具有代谢综合征特点的2型糖尿病与hS1基因多态性有关,传递不平衡分析发现腹部肥胖患者的这种变异常由杂合子双亲传递而来。

(3)过氧化物酶增殖体激活体(ppAR-γ)基因突变

有3种ppAR的受体,α,β和γ,是视黄醛X受体的异二聚体,诱导脂肪组织的一系列靶基因转录,ppAR-γ是噻唑烷二酮药物(胰岛素增敏剂)的配体,ppAR-α是纤维酸类(贝特类)调脂药物的配体。在2个具有严重胰岛素抵抗、早期糖尿病、高血压的家系中发现ppAR7基因有2种突变:第67位的脯氨酸被亮氨酸替代(pro671eu);以及290位的缬氨酸被蛋氨酸替代(Va1290Met)。一项研究发现,在ppARγ2的第12位脯氨酸被丙氨酸替代(pro12A1a)的氨基酸多态性可能与低BMI和胰岛素敏感性增高有关,可能有减少2型糖尿病发病的作用。说明ppAR-γ的基因多态性与2型糖尿病的发生有关。

(4)胰岛素受体(1R)基因突变

到目前为止,已经发现IR有65种突变,包括错义、无义突变,插入、缺失突变以及复合重排,所引起的IR功能障碍包括受体合成障碍,受体与胰岛素结合能力降低,与ATp偶联能力降低,自体磷酸化或使底物磷酸化功能下降,部分位点酪氨酸激酶活性降低等。这些受体缺陷可导致显著的胰岛素抵抗和高胰岛素血症,常出现糖尿病、黑棘皮病A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征等,有人估计,普通2型糖尿病人群中IR基因突变率在1%~5%,故认为IR基因突变导致IR结构上的异常不是普通2型糖尿病的胰岛素抵抗的主要原因。

(5)胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)基因突变

IRS-1是IR和胰岛素样生长因子(IGF)受体酪氨酸激酶的主要底物,是一种码头蛋白(docking protein),连接酪氨酸磷酸化的胰岛素受体与下游胰岛素信号传递通路。已发现有几种IRS-1氨基酸多态性,这些置换的氨基酸位于靠近酪氨酸磷酸化的位置,在2型糖尿病患者的发生频率高于非糖尿病人群。该基因第971位甘氨酸被精氨酸替代(G1y971Arg),第892的丝氨酸被甘氨酸替代(Ser829G1y),第818位甘氨酸被精氨酸替代(G1y818Arg),均被认为与具有代谢综合征特征的2型糖尿病的发生有关,但这种变化似乎也不是多数2型糖尿病主要致病基因。另一方面,IRS-1缺乏的小鼠对胰岛素生长因子-1(IGF-1)都有抵抗,可能涉及胰岛素受体底物-2(IRS-2)的胰岛素信号传递改变,尽管发生糖耐量异常,但空腹血糖未明显升高。White和Kahn等用基因敲除技术研究发现,IRS-2的小鼠同时具有B细胞胰岛素分泌缺乏及外周胰岛素抵抗及糖尿病的特点,因而认为,IRS-2的基因突变可能参与2型糖尿病的致病过程。

(6)葡萄糖转运因子G1uT4基因突变

G1uT4是骨骼肌和脂肪细胞膜上依赖胰岛素的葡萄糖转运子,因而受到重视,但2型糖尿病G1uT4的基因多态性与正常对照组人群相差不大,所以认为G1uT4基因突变没有参与2型糖尿病的发病。动物实验发现敲除G1uT4基因可导致实验动物的糖耐量减退。

(7)糖蛋白pC-1(g1ycoprotein pC-1)基因突变

糖蛋白pC-1从极度胰岛素抵抗的患者组织中分离出来,并发现具有抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性。膜糖蛋白pC-1基因外显子4第121位的丙氨酸被半胱氨酸替代(A1a121Cys)与2型糖尿病和代谢综合征有关,体外实验证实这种变异引起胰岛素受体酪氨酸激酶自动磷酸化障碍。另一项研究发现胰岛素抵抗的非肥胖糖尿病患者的皮肤成纤维细胞膜糖蛋白pC-1的含量明显高于胰岛素敏感个体的成纤维细胞,且膜蛋白pC-1含量与体内胰岛素敏感性和胰岛素受体的自动磷酸化均呈负相关。Maddux等认为pC-1可能通过直接与胰岛素受体α-亚单位的特殊部位作用而抑制胰岛素受体活性,并且提出使用膜蛋白pC-1的单克隆抗体可能是一种治疗胰岛素抵抗的新方法。

(8)糖原合成酶基因突变

糖原合成障碍是2型糖尿病和IGT的重要特征。因此,这条糖代谢通路的关键酶——糖原合成酶基因缺陷可能导致胰岛素抵抗。糖原合成酶的基因编码有2个等位基因A1和A2。一些研究发现,30%的芬兰2型糖尿病存在A2等位基因,而非糖尿病人群仅8%。日本的研究发现,有17.7%的2型糖尿病具有A2等位基因,非糖尿病人群为8.7%。携带少见等位基因A2个体与携带A1等位基因的同胞相比,具有代谢综合征的特征。已发现糖原合成酶基因Xba1多态性变异与2型糖尿病和胰岛素抵抗有关,特别在骨骼肌中胰岛素刺激的糖原合成受到损害。

(9)脂肪酸结合蛋白-2(FABp-2)基因突变

曾在北美pima印第安人群中发现FABp内含子第54位编码的丙氨酸被苏氨酸替代(A1a54Thr),这种基因多态性变化使FABp与长链脂肪酸的亲和力加倍,促使其摄入和氧化,减少葡萄糖的利用,具有Thr54等位基因的纯合子或杂合于的个体比A1a54具有更明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但尚未发现这种基因突变与2型糖尿病发生之间的关系。最近的研究显示,FABp-2的第54位丙氨酸被苏氨酸替代(A1a54Thr)造成增加长链脂肪酸氧化而减少葡萄糖的利用,因而引起胰岛素抵抗。另一项研究结果表明,FABp-2为A1a54Thr者使2型糖尿病的肠道吸收长链脂肪酸增加,适成空腹和餐后三酰甘油水平升高。

此外,脂肪酸合成酶(FAS)、瘦素(1ep-tin)或其受体等的基因异常也可能与2型糖尿病和胰岛素抵抗有密切关系。2.与胰岛B细胞功能缺陷有关的遗传因素

值得注意的是这些基因变异对常见的2型糖尿病的发生起到多大作用尚不清楚,不同的种族、民族、群体2型糖尿病患病率差别非常大,这些都提示尽管胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的一个重要因素,但还需要估计其是否为关键的或决定性的因素。临床可见在一些肥胖者中,胰岛素抵抗可能存在多年而不出现糖耐量的异常。这是因为胰岛B细胞功能尚能代偿外周胰岛素的抵抗,当胰岛素B细胞功能下降无法正常代偿时高血糖才会出现;而某些患者可能在胰岛素抵抗的早期,甚至无肥胖、高血压、血脂异常等胰岛素抵抗综合征时就已经发生糖尿病,表明B细胞功能有原发性缺陷。且提示胰岛B细胞功能缺陷是2型糖尿病发生的另一个关键性因素。一系列来自试验室和临床的证据都表明胰岛B细胞功能缺陷可能是2型糖尿病发生的关键因素。但到目前为止,有关继发性B细胞功能障碍或由于基因突变导致的原发性功能缺陷在2型糖尿病发病中作用的研究尚不多。

近年来的研究发现,原来认为是2型糖尿病亚型的年轻的成年发病型糖尿病(MODY)和线粒体基因突变糖尿病的发病机制即是胰岛B细胞胰岛素对葡萄糖刺激应答信号传递,胰岛素转录、合成和分泌过程中一些因子的遗传缺陷(单基因突变)造成。这类患者家族聚集性显著,国内外对MODY家系进行了大量的分子遗传学的研究,现已发现6种类型(MODY1~6)可能与其胰岛素分泌缺陷有关,1997年ADA和1999年WhO新的糖尿病分类标准已将这2种糖尿病归到特殊类型糖尿病中。

此外,在一些2型糖尿病家系中发现在同一个家系中具有1型糖尿病和2型糖尿病特点的病人共存的情况,说明B细胞的遗传缺陷可能是这些家系发生糖尿病的主要原因。但至今2型糖尿病的胰岛B细胞功能遗传缺陷的基因尚不清楚,已有一些关于胰岛B细胞功能缺陷基因或因素的研究。

(1)葡萄糖转运子2(G1uT2)基因突变

自发性2型糖尿病动物模型发现,胰岛B细胞葡萄糖诱导胰岛素分泌障碍伴有G1uT2mRNA和蛋白的减少。但是在一些2型糖尿病人群的研究发现G1uT2基因突变并不常见,仅在部分曾经有妊娠糖尿病,以后在绝经后发展为2型糖尿病的美籍非洲高妇女中发现G1uT2的2种突变,在197位基因编码上缬氨酸被异亮氨酸替代(Va1197I1e)以及在110位基因编码上苏氨酸被异亮氨酸替代(Thr110I1e),当Va1197I1e突变的基因在卵母细胞表达后,这种细胞的葡萄糖运转功能丧失。最近,在12个中国人2型糖尿病家系分析中发现G1uT2的基因多态性有一定致病倾向。

(2)ATp敏感的钾离子通道异常

最近报道,2型糖尿病的发生与B细胞ATp敏感的钾离子通道异常有关,此通道是胰岛素分泌的关键调节部位,有2个主要亚基是磺酰脲受体(SUR1)和Kir6.2。曾有研究发现SUR1的基因突变,如第22外显子61位点和24内含子剪接部位突变与北欧Cauca-sians人群的2型糖尿病发生有关。外显子18第759位基因编码为苏氨酸等位基因,外显子16连接受体间插序列3的半胱氨酸被苏氨酸替代都与2型糖尿病的发生有关。但是使用pCR-RF1p方法对北欧的147个2型糖尿病家系SUR1外显子16和18的变异进行研究,结果未能发现SUR1的单核甘酸多态性与北欧的2型糖尿病易感性有关。而中国北京对206例正常糖耐量,但有2型糖尿病家族史的人群和110名无2型糖尿病家族史的正常人SUR1内含于24第3位基因编码的多态性研究结果显示,具有半胱氨酸等位基因“-3CC”者有较高的BMI、空腹和餐后高胰岛素血症,同时胰岛素敏感性降低,认为SUR1的这种缺陷可能与发生糖尿病危险的中国人胰岛素水平升高,体重增加,胰岛素抵抗有关。

(3)前胰岛素和胰岛素基因异常

已发现,前胰岛素有6处突变,在A和B链的3处突变造成与受体结合障碍,其他突变造成前胰岛素的加工和处理障碍。其结果造成高胰岛素血症和高前胰岛素血症,以及一定程度的葡萄糖的内环境恒定损害,并随年龄和体重的增加出现胰岛素的产生和需要的失衡。英国肥胖妇女存在胰岛素基因5’方向的多态性,个别胰岛素基因突变造成胰岛素结构改变,引起高胰岛素血症和糖尿病,但是胰岛素基因突变在常见型2型糖尿病人群中不起重要作用。

(4)蛋白内切酶(pC)活性异常

蛋白内切酶(pC)活性异常与胰岛B细胞功能障碍有密切关系,体内pC主要有pC1/3和pC2,其活性降低可使胰岛B细胞内的前胰岛素转变为胰岛素减少,临床上观察到2型糖尿病的血浆中前胰岛素/胰岛素比例增高的现象与胰岛B细胞中pC活性降低有关,因此,pC的基因也成为2型糖尿病致病的候选基因。

(5)胰岛淀粉样蛋白(IA)在胰岛B细胞内沉积

IA在胰岛B细胞内沉积是2型糖尿病胰岛的病理学特征,IA的主要成分是胰岛淀粉样多肽(IApp),即胰淀素(amy1in),为B细胞与胰岛素同时分泌的共分泌激素,由前IApp转变而来。IA在胰岛细胞内沉积的原因尚不清楚,有人认为与IApp的基因突变有关,另外一些研究则认为IA的沉积与胰岛B细胞内pC活性下降有关。IA形成的机制尚不清楚,但其中的成分包括载脂蛋白E和硫酸肝素基底膜蛋白多糖。研究发现所有的人类都有产生和分泌IApp,但是只有2型糖尿病发生IA的形成,有一种假说认为,2型糖尿病IApp的生产、处置、和(或)分泌都达到淀粉样蛋白原纤维形成的极限时,造成胰岛B细胞的功能障碍。IA原纤维的自然疫源地允许含有原纤维的IApp沉积,占据B细胞的体积。而IA形成的初期与进食过多的脂肪有关。动物实验发现,使用表达人类IApp(hIApp)转基因的半合子小鼠和具有肥胖和胰岛素抵抗的南美黄色刺鼠交配产生类似人类2型糖尿病的鼠种,在1年后发生严重的高血糖,胰岛素的分泌明显减少,组织病理学发现其B细胞变性,并有大量IApp沉积。对美籍日本人的研究发现,2型糖尿病和1GT患者血中的胰淀素和胰岛素分泌水平比正常人明显降低,因而认为2型糖尿病IA的形成不像是由于胰淀素的释放增加所致。

(6)与胰岛素分泌有关的其他激素的异常

除葡萄糖为引起胰岛素分泌的最主要的生理因素外,氨基酸、肠道激素、神经肽等均能通过不同的机制刺激巨细胞分泌胰岛素。在这些机制中,有着一些重要的蛋白,对胰岛素的分泌起着关键的作用,其功能的异常可能是B细胞分泌胰岛素功能障碍的生理基础。近年有人提出“肠-胰岛轴”、“脂-胰岛轴”、“下丘脑-胰岛轴”的概念认为肠道中某些激素、脂肪细胞分泌的一些激素和细胞因子、下丘脑神经队等都是体内刺激胰岛素分泌的重要物质。肠道分泌的类胰升糖素样多肽-1(G1p-1)和肠抑胃肽(GIp)是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌最强的肠道激素。脂肪细胞的产物瘦素(1eptin)和神经肽Y(NpY)均能抑制胰岛素分泌。上述激素和神经肽在B细胞上均有着特异性受体,在与各自受体结合后,通过对G蛋白(G-protein)刺激或抑制的偶联,介导其作用。因此,B细胞上这些受体的变异或G蛋白的功能改变均可能导致胰岛素分泌缺陷。

综上所述,目前认为,2型糖尿病的遗传背景是多个基因缺陷共同作用的结果,种族,民族,群体和个体,以及缺陷基因多少的差异,这些基因所起的作用是否关键,以及其组合的情况的不同,导致了2型糖尿病的临床表现高度异质性。如果有缺陷的基因在致病中起着关键的决定作用,则发生糖尿病所受的环境影响小于遗传因索的影响,其发病年龄可能较早。反之,有缺陷的基因作用部位非关键性者,发生糖尿病则环境影响大于遗传因素的影响,其发病年龄受环境因素影响。

三、环境因素的影响

尽管从过去到现在,人群中2型糖尿病的遗传背景并未改变,2型糖尿病的患病率不断升高,提示系环境因素的变化所致;环境因素是非常重要的诱发因素。环境因素变化主要指生活方式的改变,特别是饮食结构的改变、体力活动过少而致肥胖以及精神紧张等。

1.饮食的变化

已经发现,在发达国家和地区饮食结构主要以高脂肪和高蛋白为主,这些国家和地区的糖尿病患病率高。而在发展中国家随着经济的发展和生活水平的提高,饮食结构也正在发生类似改变,2型糖尿病的患病率也不断上升。其饮食结构的改变主要体现在高热卡食物摄入增加。过去以淀粉为主要食物的中国、日本、韩国等亚洲国家,饮食中的脂肪和蛋白质的比例比过去明显增多,而碳水化合物的比例降低。而高脂肪饮食的增加是导致肥胖和2型糖尿病发生的重要因素。1986年中国大庆IGT和糖尿病研究中对577名IGT患者随访6年的结果发现,坚持饮食疗法组能使IGT患者转变为糖尿病者比对照组显著减少(43.8%vs67.7%),说明饮食与2型糖尿病之间的重要关系。

2.体力活动减少

体力活动减少也是诱发2型糖尿病的重要因素。随着社会经济不断发展,交通工具、信息网络、家庭设备的不断进步、方便和普及,生活习惯发生明显的改变,其中最明显的是体力活动不断减少。人体骨骼肌是最大的葡萄糖利用的器官,长期缺乏体力活动将会导致肌葡萄糖利用减少,肌肉萎缩,肌肉组织中的脂肪含量增加,肥胖和胰岛素抵抗。中国大庆IGT和糖尿病研究结果发现,坚持运动疗法组(41.1%)也能使IGT患者转变为糖尿病者比对照组(67.7%)显著减少。其他一些研究也证实增加体力可预防2型糖尿病的发生。

3.精神紧张

由于社会的发展,生活节奏的加快,社会竞争的日益激烈,工作压力的加大,入睡时间的延后,失眠患病率的增高等因素,都可造成体内内分泌紊乱,原有的内分泌激素生物节律遭到破坏,体内应激激素分泌增高(如儿茶酚胺、肾上腺糖皮质激素、胰高糖素、生长激素等)。这些应激激素长期处于高水平状态可以持抗胰岛素,增加胰岛素抵抗,加重胰岛B细胞负荷,诱发糖尿病的发生。

4.超体重和肥胖

在2型糖尿病的危险因素中,可能以超体重和肥胖最为重要。1975年美国糖尿病协会(ADA)报道超体重和轻度、中度、重度肥胖者发展成为2型糖尿病的危险性分别是正常体重的2~3.5和10倍。近年来证实,体重指数(BMI)与2型糖尿病的发生有显著的正相关,BMI为25~27的人群发生2型糖尿病的危险为BMI23人群的2.2倍,BMI>35的人群发生2型糖尿病的危险为BMI23的人群的42.1倍。在单位时间内体重增加的速度也与糖尿病有密切关系,在5年中体重增加13.6kg的人群中其2型糖尿病的发生危险是体重增加4.5kg以内人群的4.5倍。除此以外,脂肪的分布在2型糖尿病的发生过程中起重要作用。在BMI或体重相同的肥胖患者,中心性肥胖(腹部或内脏型肥胖)者比其他部位肥胖者更容易发生糖尿病。虽然相对低的BMI但有相对较大的腰围(WC)或腰臀围比(WhR)的人群比BMI相对高而WC或WhR相对小的人群糖尿病的发生率高。而目前认为,WC比WhR能更好地反映腹部脂肪,1998年WhO建议亚洲人群中,男性WC上限临界值为90Cm,女性为80cm,欧洲人群中,男性WC上限值为94cm,女性为80cm。腹部的CT扫描和磁共振的研究证实,腹内脂肪的堆积与2型糖尿病的关系比腹部、胸部、大腿皮下脂肪堆积更为密切。

5.吸烟

众所周知,吸烟可导致动脉粥样硬化,对糖尿病患者而言,吸烟可加速其大血管微小血管病变的发生和发展。最近的研究结果表明,吸烟不仅造成血管损伤,而且可导致胰岛素作用能力降低,即胰岛素抵抗以及高胰岛素血症。不论是糖尿病或非糖尿病,吸烟均使胰岛素抵抗发生或加重,说明吸烟可能与2型糖尿病的发生和发展有关。胰岛素钳夹技术研究发现吸烟者葡萄糖的利用明显降低,这种变化与每日吸烟的数量呈直接的相关关系。

6.饮酒

饮酒与2型糖尿病的关系在过去不是很清楚,且众说纷纭而令人感兴趣。最近的研究表明,少量饮酒(酒精量15g/d)对糖尿病有益,但是大量饮酒可增加2型糖尿病的危险。

四、2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病的发病机制十分复杂,尚未完全阐明。现在认为,主要与胰岛素作用的缺陷,即胰岛素抵抗及B细胞胰岛素分泌的缺陷有关。

1.器官组织水平的胰岛素抵抗

多年来,在临床上由于糖尿病是以血糖异常升高及其相伴症状而被认识的,临床诊断也是以人为划分的血糖界值(诊断标准)进行诊断的。而血糖正常的平衡调节所涉及的器官包括肝脏、骨骼肌、胰岛、脂肪组织以及中枢神经系统。在血糖平衡的调节激素中胰岛素起关键的作用,特别是胰岛素刺激的胰岛素敏感靶组织对葡萄糖的摄取和处理为进食后血糖平衡的重要机制;而夜间或空腹状态血糖平衡的调节则以肝糖的产生及输出为主。因此长期以来,研究2型糖尿病病人胰岛素抵抗都集中在研究胰岛素刺激的肌葡萄糖摄取及处置和肝糖产生及输出方面。Reaven及其他学者们根据多年研究的结果提出一个模式来解释胰岛素抵抗致糖尿病的机制。这个模式概括如下;具有糖尿病遗传易感性的个体,早期既已存在胰岛素抵抗。在漫长的生活过程中,由于不利的环境因素的影响或疾病本身的演进,胰岛素抵抗逐渐加重。为了代偿胰岛素抵抗及克服高血糖状态出细胞胰岛素分泌增多,出现高胰岛素血症(实际是以前胰岛素增高为主)。在正常状态下,高胰岛素血症会导致低血糖反应发生。如高胰岛素血症时无低血糖反应或血糖正常,则为机体具有胰岛素抵抗的证明。当B细胞的分泌不足以完全代偿胰岛素抵抗时,就出现血糖水平的异常升高,提示病情加重,进人IGT期。由于刺激骨骼肌葡萄糖摄取所需胰岛素较抑制肝糖产生所需的胰岛素剂量大得多,因此,最早出现血糖升高在餐后,随后才出现空腹血糖异常升高,是为IFG。最近Weyer等研究印第安人NGT向糖尿病演变的规律时,也发现在NGT发图为IGT时尚无肝糖产生增多,仅在IGT自糖尿病转化时才增加,亦印证肝糖产生增多出现的时间较晚。这一发现与上述空腹血糖升高出现迟于餐后血糖升高的一般规律相符合。当胰岛素抵抗进一步加重,B细胞终因长期代偿过度而衰竭,而糖代谢进一步恶化。当血糖升高达到糖尿病诊断水平,是为临床糖尿病期。而当FpG达到或超过140mg/d1时,B细胞功能已丧失75%(porte),UKpDS经验表明新诊断的2型糖尿病B细胞功能已减低一半。

尚须指出:

(1)IGT可能是从NGT到糖尿病之间的一个相当长的过渡期。其长短可能受环境因素影响,因人而异。Weyer等报道的一组病例从NGT至IGT至糖尿病为5.1±1.4年,但样本量小,有待更大样本量的研究考证。是否每个糖尿病的发展过程均需经过IGT阶段?可否由NGT直接演变为糖尿病?这些问题值得研究。

(2)高胰岛素血症固然为胰岛素抵抗的表现,但并非所有胰岛素抵抗均有高胰岛素血症。有研究显示IGT及NIDDM平均血浆胰岛素水平与平均血糖水平之间的关系:当血糖轻度升高(IGT)时,血浆胰岛素水平最高,而严重高血糖者,其血浆胰岛素水平最低,即高血糖对B细胞的毒性作用。一般而论,IGT期多伴有高胰岛素血症。以后随糖耐量减低程度加重,血浆胰岛素水平亦渐降低至正常水平,或低于正常水平。

(3)如前所述,血糖升高的一般规律是先餐后血糖升高而空腹血糖正常,表明胰岛素对刺激餐后糖摄取及利用的作用已失去代偿,但尚能抑制肝糖产生及输出。认识这种现象有重要临床意义:①对于早期发现血糖轻度升高患者,餐后(或75g葡萄糖负荷后)血糖较空腹血糖测定更为敏感。②如果仅测定空腹血糖而不作餐后2h血糖测定,就会造成漏诊。ADA考虑到流行病学筛查的可行性和可操作性主张只测空腹血糖。为了弥补空腹血糖敏感性较差的缺陷,采取了两项措施:一是将诊断糖尿病的空腹血浆血糖水平从≥7.8mmo1/1(140mg/d1)降低至7.0mmo1/1(126mg/d1);二是界定出一个更低的血糖范围6.1~6.9mmo1/1(110~125mg/d1),称为空腹血糖受损(IFG),试图与IGT相匹配。这样是否就能取代餐后血糖检测呢?WhO尚持有异议,各国学者也在进行探索。除非经过在不同人群中大样本的对照研究,证明IFG和IGT敏感性无显著差异,我们主张不宜放弃餐后血糖检测,特别是在治疗中血糖自我监测时,餐后2h血糖为血糖控制好坏的重要参数。③在实际工作中还遇到一些相反的情况,即空腹血糖异常升高而餐后2h血糖正常的非糖尿病患者,用上述学说不能解释。是否系胰岛素抵抗的组织选择性或异质性所致,即胰岛素抵抗的部位在肝脏,而外周可能不明显,尚不清楚。这种情况如果发生于治疗的糖尿病患者则不足为奇。例如2型糖尿病经磺脲类或双胍类治疗后,胰岛素的敏感性提高,外周抵抗得以改善;故餐后血糖控制良好。然而,夜间基础胰岛素水平不足,肝脏胰岛素抵抗突出,致使空腹血糖高。在这种场合宜于睡前注射一剂中效胰岛素。

脂肪组织对胰岛素的抵抗表现为胰岛素的抑制脂肪分解的作用减弱,因而非酯化脂肪酸(NEFA)或游离脂肪酸(FFA)增高,而血FFA增高为导致肝糖异生及空腹血糖升高的主要原因。FFA增高致肝糖异生的机制为:①肝FFA氧化增多,激活肝糖异生关键酶,丙酮酸脱羧酶;②丙酮酸脱氢酶活性降低。这些变化于肝,引起肝糖异生;于肌,则抑制肌葡萄糖氧化及贮存。葡萄糖经无氧酵解生成过多乳酸,为肝糖异生提供底物。从动物及人的研究结果显示血FFA升高、肝糖产生增多及空腹血糖增高三者之间有良好的相关性;同时,注射抗脂解剂苯基异丙基腺昔(pheny1isopropy1adenosine)及降脂药烟酸降低血FFA水平后血糖浓度亦显著下降。这些证据支持FFA增高→肝糖产生增多→空腹血糖增高的观点(Weyer)。

20世纪90年代对FFA与胰岛素抵抗关系的研究十分活跃。如同血糖与胰岛素,抵抗的关系一样,FFA升高系脂肪组织的胰岛素抵抗所致。但FFA增高又反过来加重既存的胰岛素抵抗,或引起胰岛素抵抗。

最近,Dresner、Shu1aman等采用静脉输入甘油三酯乳剂加肝素,高胰岛素正常血糖钳夹试验,NMR碳谱、磷谱测定肌糖原、葡萄糖-6-磷酸(G-6-p)、细胞内葡萄糖浓度,肌活检组织测定IRS-1相关的pI-3激酶活性等方法研究7例健康志愿者血浆FFA水平升高所致人骨骼肌胰岛素抵抗的机制,另7例输入甘油作为对照。结果发现,脂质输入者肌葡萄糖氧化及肌糖原合成较对照组降低50%~60%,即肠肌内G-6-p激酶活性降低。上述结果表明,血浆FFA浓度增高可致肌胰岛素抵抗。其机制是通过IRS-1或胰岛素受体丝氨酸磷酸化而降低了IRS-1相关的pI-3激酶活性所致。IRS-1相关pI-3激酶通路为胰岛素刺激的肌葡萄糖运转的信号通路(G1uT4变化)的上游;IRS-1/pI-3激酶活性降低,致使葡萄糖运转障碍,导致肌糖浓度及糖原合成均降低。此机制在肥胖及2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。

胰岛素抵抗在器官组织水平主要反映在①肝抵抗,主要表现为肝糖产生及输出增多,造成空腹高血糖症,同时肝糖产生及输出增多也是餐后血糖升高的原因之一。②肌抵抗,致胰岛素刺激的葡萄糖摄取、处理减少,肌糖原合成及贮存减少。③脂抵抗,致使胰岛素的抑制脂肪分解作用减弱,血FFA增高。血浆高FFA浓度可同时促进肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖运转,及肌糖原的合成。

2.受体水平的胰岛素抵抗

无论内因(遗传)或外因(环境因素)所致胰岛素与受体的结合减少,或经受体的胰岛素降解加速均可致受体水平的胰岛素抵抗。现已发现胰岛受体基因的几十种突变所致胰岛素受体结构与功能异常所致胰岛素抵抗。引起胰岛素抵抗的机制系通过以下环节:胰岛素受体蛋白合成和翻译后加工处理障碍、受体蛋白不能成熟、受体结合、转位降解等异常。胰岛素受体基因突变可致多种严重胰岛素抵抗综合征,但在常见型2型糖尿病此种胰岛素受体基因突变发生率却很低。在一个136例2型糖尿病的272等位基因筛查中发现,其突变率仅为0.4%~1.1%,但这些患者的基因中仅20%~30%被筛查,尚有70%~80%未查。因此,估计实际突变的流行率要更高些,可能在5%左右。因此胰岛素受体基因突变似非常见型非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素抵抗的主要机制。

3.受体后缺陷

受体后缺陷是指胰岛素与受体结合后信号转导及其下游事件,亦即细胞内的一系列代谢过程,即“胞内事件”的异常而言。细胞内事件是一连串的信号传递放大、蛋白质一蛋白质交互反应,磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应的级联(c)ascade反应,从而影响精、脂肪、蛋白质代谢。全过程十分复杂,其中许多环节尚不清楚。现就目前所知简述如下。

(1)IRS家族异常:其中以IRS-1及IRS-2研究较多。

①IRS-I

广泛分布于机体多种组织,胰岛素受体及IGF-1受体均可将其活化。IRS-1基因敲除(IRS-1KO,IRS-/-)、鼠pI-3激酶活性降低、IRS-2表达及其磷酸化代偿性增加,伴IGT、肌、脂细胞胰岛素抵抗以及对IGF-1抵抗而致生长滞顿,但不发生糖尿病。但IRS-1基因突变,IRS-1磷酸化减少可能在2型糖尿病发病中起重要作用。现已发现IRS-1有4种基因突变与2型糖尿病关联。它们分别为A1a513→pro,G1y819→Arg,G1y972→Ary及Ary1211→Cys。同时,如IRS-1KO和胰岛素受体基因KO双杂合子则IRS-1磷酸化降低75%,且一半发生糖尿病。

②IRS-2

IRS-2仅分布于脂肪细胞。IRS-2KO(IRS2-/-)小鼠30d内生长正常,但肝糖原贮存减少,胰岛细胞量减少;胰岛素对肝糖产生的抑制作用丧失,动物出现中度至重度胰岛素抵抗,并于10周发生糖尿病。

由此可知,IRS-1-/-及IRS-2-/-小鼠均呈现糖脂代谢异常,均伴有胰岛素抵抗,但二者作用程度不同,且呈现明显组织选择性和异质性。IRS-1-/-所致主要为外周抵抗;而IRS-2-/-既致外周抵抗,又使胰岛素丧失对肝糖产生的抑制,因而所致胰岛素抵抗更加严重。并致糖尿病。Jos1in糖尿病研究组Kahn及White等用IRS-1及IRS-2基因双敲除方法研究IRS-1及IRS-2的作用时发现:同时IRS-1及IRS-2ko小鼠是致命性的。若IRS-1等位基因缺如,但IRS-2仅缺1个等位基因则B细胞量增加,可代偿胰岛素抵抗。如IRS-2等位基因上缺,虽然保留了1个IRS-1等位基因,动物亦发生严重糖尿病。

由于IRS-2KO小鼠的糖尿病兼具有胰岛素外周抵抗(胰岛素作用减低)及胰岛素缺乏(B细胞减少)2种机制,故White等提出IRS-2信号途径是糖尿病时B细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。

(2)葡萄糖载体蛋白(G1ut)的异常:已知有7种G1ut,肌肉和脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取主要通过对胰岛素敏感的G1ut,即G1ut4来进行。在基础状态下,细胞表面G1ut4很少,然而在胰岛素刺激下胰岛素受体酪氨酸磷酸化信号的内传使IRS-1磷酸化,从而活化pI-3激酶,触发富含G1ut4的小泡以胞吐形式使G1ut4由内核体(endosome)经Go1gi体向细胞表面转位(trans1ocation或trafficking),因而细胞表面G1ut4增多,组织对葡萄糖摄取增加。除IRS-1外,IRS-2、IRS-3及IRS-4均可通过激活pI-3激酶通路而促进G1ut4的转位。实验表明,在胰岛素刺激下,细胞内富含G1ut4的小泡迅即向细胞表面移位,可使葡萄糖摄取率提高20~30倍之多,抑制pI-3激酶活性可同时阻断G1ut4的运转及葡萄糖的摄取;pI-3激酶的作用环节为IRS-1的下游。肌G1ut4负责全身70%~80%的葡萄糖摄取,是全身行葡萄糖摄取及处置的限速因子。当G1ut4基因突变或被敲除,G1ut4合成及转位均受阻,从而产生胰岛素抵抗及糖尿病。2型糖尿病及肥胖症或高血压时均发现有G1ut4募集及转位障碍,从而使肌细胞葡萄糖的摄取明显减少。因此,改善肌G1ut4功能是胰岛素抵抗及2型糖尿病治疗新药开发的重要靶点。

(3)细胞内葡萄糖磷酸化障碍:Bonna-dona等用32p NMR波谱镜法和14C及3h标记的运转/非运转的和代谢/非代谢的葡萄糖多室动力学模型加钳夹实验,证明非肥胖2型糖尿病肌细胞内的葡萄糖-6-磷酸(G-6-p)浓度明显降低。葡萄糖磷酸化的速率降低85%,同时伴G1ut4转位的缺陷。但前者独立于后者而存在。因为即使G1ut4正常后,;糖磷酸化异常仍未能恢复。导致葡萄糖磷酸化障碍的原因是己糖激酶Ⅱ(hKⅡ)活性降低;而此酶活性降低又受糖原合成酸及丙酮酸脱氢酶活性降低的影响,有学者指出hKⅡ活性降低所致细胞内磷酸化障碍是2型糖尿病受体后抵抗的重要部位。

(4)线粒体氧化磷酸化(OXphOS)障碍:糖原合成减少。Gerbitz等用上述类似研究方法得到相似结果,即hKⅡ活性降低,G-6-p减少,糖原合成减少。但糖原合成酶活性无明显降低。肌、脂细胞质与线粒体间的对话(inter-ta1king)障碍,OXphOS及能量产生障碍而致胰岛素刺激的糖原合成减少,不仅是2型糖尿病,也是其正常血糖的子代胰岛素抵抗的重要因素。

(5)己糖胺/葡糖胺代谢途径活性增高:葡萄糖的主要代谢途径是经G1ut4进人肌细胞,通过己糖激酶Ⅱ(hexokinaseⅡ,hKⅡ)磷酸化,然后氧化或合成糖原储存。仅极少部分(1%~3%)通过己糖胺途径代谢,为蛋白质的糖基化提供底物。己糖胺生物合成途。

当葡萄糖过多时,进入己糖胺合成途径的葡萄糖亦增多。高糖通过己糖胺途径引起胰岛素抵抗首先由Marsha11等发现。继之,Rossetti等也从动物体内实验证实。经过近10年研究对高糖、己糖胺代谢途径激活所致胰岛素抵抗的机制有了更深刻的认识。现简述如下:

①GFA表达过度及活性增高:如上所述,GFA为葡萄糖进入己糖胺途径的关键限速酶。此酶活性增高使更多的葡萄糖进人此途径,葡糖胺-6-磷酸及其代谢产物,主要为UDp-hexNAC生成增多。这些产物可降低胰岛素敏感性,减少葡萄糖摄取,并使葡萄糖的利用率降低48%。

②影响葡萄糖运转蛋白质的功能:己糖胺途径活性增高,产生的UDp-hexNAC增多,后者可致G1ut糖基化,从而影响G1ut的亲和力、活性、稳定性及其在细胞内的分布,但主要是妨碍G1ut4的转位。不但G1ut4被糖化,而且肌细胞中含有G1ut4的小泡中的其他蛋白质也可被糖化,而影响G1ut4功能。将鼠半侧膈肌在5~22mmo1/1葡糖胺中孵育可减少20%~60%的基础葡萄糖转运,显著降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取的能力。研究发现,己糖胺对G1ut4有负反馈调节效应。亚细胞成分分离试验证实由己糖胺引起的胰岛素刺激的2-脱氧葡萄糖摄取的减少是由于对G1ut1和G1ut4从线粒体到细胞质膜转位的抑制。在转基因鼠肌细胞中,胰岛素刺激的G1ut4分布移位被抑制70%以上。此种抑制可为曲格列酮治疗完全逆转。

③对胰岛素信号转导系统的影响:对胰岛素信号转导系统的研究提示葡糖胺抑制胰岛素诱导的胰岛素受体自身磷酸化、胰岛素受体底物-1磷酸化以及线粒体中IRS-1相关pI-3激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT-1)活性。葡糖胺诱导整体水平的胰岛素抵抗,也减少胰岛素诱导的肌糖原的增加。在细胞水平,这些代谢影响与受体后胰岛素信号转导的抑制相平行。这些受体后信号转导的改变是时间依赖性的,并与葡糖胺输注对全身葡萄糖利用的渐进性抑制密切相关。

④细胞内ATp耗竭;对细胞内ATp的测量证实萄糖胺的作用与它减少ATp水平的能力密切相关。使用叠氯化物减少细胞内ATp可抑制胰岛素刺激的G1ut4从线粒体到细胞质膜的转位、胰岛素受体自身磷酸化以及IRS-1酪氨酸的磷酸化。

综上所述,高糖通过己糖胺途径所致胰岛素抵抗的机制,主要包括干扰胰岛素信号转导,如抑制胰岛素受体及IRS-1的酪氨酸磷酸化及pI-3激酶活性,抑制G1ut4转位,抑制葡萄糖的摄取及其磷酸化,降低细胞内ATp水平,减少糖原合成等。GFA的过度表达为己糖胺途径激活的关键环节,因此,阻断此酶活性亦为治疗由己精胺所致胰岛素抵抗的重要靶点。但是高糖本身所致胰岛素抵抗的机制与葡糖胺可能不尽相同。例如,前者减低G1ut4内在活性或插膜过程,而后者主要抑制其转位。

(6)FFA的作用:见前。

(7)脂肪细胞因子的作用:脂肪细胞因子(adipocytokines)中TNF-α,INF-γ及I1-6等分泌增多及脂联素减少均可导致肌及全身性胰岛素抵抗。其中对TNF-α的研究最多,其所致胰岛素抵抗的可能机制为:①抑制胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化,降低胰岛素受体β亚单位酪氨酸激酶活性,阻碍胰岛素信号下传;②促进肌及脂肪细胞IRS-1及IRS-2丝氨酸磷化,抑制IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化,降低其活性;③降低与IRS-1相关的pI-3激酶活性;④抑制肌、脂细胞G1ut4的表达、蛋白合成及向细胞表面的转位;⑤抑制血管内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶活性,减低NO所致血管舒张作用,并激活多种生长因子、细胞利附因子,引起内皮功能紊乱,这些机制尚参与动脉粥样硬化的形成。

总起来说,受体及受体后抵抗受影响的关键部位为:①胰岛素受体酪氨酸的自体磷酸化减低;②IRS-1丝氨酸磷酸化增强,酪氨酸磷酸化减低;③pI-3激酶活性降低;④G1ut4表达及转位受抑制;⑤GFA表达过度,糖原合成酶活性降低等。

五、胰岛B细胞胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用

B细胞胰岛素分泌缺陷具有遗传背景,但环境因素在一定程度上影响B细胞功能,不利的环境因素,如高血糖症及高FFA可使B细胞功能恶化。

现在已知,B细胞功能主要为合成和分泌胰岛素及合成和分泌胰淀素(IApp)。

1.胰岛素合成和分泌

胰岛素的生物合成及分泌的主要过程已基本弄清,包括在胰岛素基因程控下在核糖体内合成预前胰岛素(preproinsu1in),然后在粗面内质网加工成前胰岛素,而后于高尔基体内组装成分泌颗粒。最后在众多的因素,诸如营养物质、激素、神经兴奋、药物等的诱导下,经过B细胞内信号转导系统的调控使分泌颗粒经由B细胞胞浆骨架系统,即微管系统自高尔基体转移至质膜下区,再经胞吐而排出。

2.胰岛素分泌的信号调控

这是近10余年研究的热点,已取得令人瞩目的进展,现就其中最重要者概述之。

(1)葡萄糖刺激的代谢胰岛素分泌偶联

这是营养物质诱致胰岛素分泌的经典模式。在此模式,葡萄糖通过G1ut4而被B细胞感知、摄入。于B细胞内,在葡萄激酶(GK)催化下生成葡萄糖-6-磷酸,再代谢为丙酮酸;丙酮酸经乙酰CoA进入三核酸循环而产生ATp。后者由线粒体释出于胞浆中。当ATp/ADp比例升高时即关闭ATp依赖的K+通道,胞膜因此而去极化而开启依赖电压的Ca2+通道,Ca2+向细胞内流,B细胞胞浆Ca2+浓度上升而触发胰岛素分泌颗粒的胞吐过程。在此过程中几个关键的环节为:G1ut4、GK与丙酮酸、线粒体功能、TCA,ATp,ADp以及细胞内Ca2+浓度。

除葡萄糖以外,亮氨酸、精氨酸亦可刺激胰岛素的分泌。

同时,这一经典模式也不能解释胰岛素分泌的全部机制。例如营养物质也可通过胞浆内或细胞膜上的其他信号分子。如cAMp,Ip3及二酸甘油(diacy1g1ycero1,DAG)、花生四烯酸以及磷脂酸等浓度的升高来调控胰岛素的分泌。此外,B细胞对葡萄糖的识别及反应尚存在非Ca2+依赖的机制。

(2)蛋白激酶调控的胰岛素分泌

B细胞调控胰岛素分泌的蛋白激分为两大类:一类是丝氨酸/苏氨酸激酶;另一类为蛋白质酪氨酸激酶。例如Ca2+/钙调素依赖的蛋白激酶,cAMp依赖的蛋白激酶A(pKA)、Ca2+/磷酯依赖的蛋白激酶(pKC)以及蛋白质酪氨酸激酶(pTK)及其异构物。它们通过调节细胞骨架蛋白系统、分泌颗粒停泊(docking)以及颗粒与质膜融合(fusion)的有关蛋白质的磷酸化来控制分泌颗粒的输送、停泊、融合及胞吐等过程。

3.2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷

虽然很早就发现非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素分泌存在缺陷,并认为是2型糖尿病发病的重要机制。但对胰岛素分泌缺陷的机制研究很少,百至近年才引起重视。上述胰岛素合成及分泌过程中任何部位的异常皆可导致胰岛素分泌缺陷。而这些部位的异常多与调控这些环节的基因结构或功能异常有关。其中,一些基因异常已经证实,而大部分尚不清楚。例如线粒体DNA转运核糖核酸基因突变(tRNA1eu(UUR)突变)糖尿病及GK,hNF家系及IpF-1基因突变所致成年发病的青年糖尿病(MODY)。这些缺陷也可能与2型糖尿病发病机制有关。

胰岛素分泌缺陷的表现主要包括:胰岛素对葡萄糖刺激的第1相分泌消失,第2相延缓;对葡萄糖刺激的感知选择性丧失或反应迟钝,但保留了对氨基酸刺激的反应。胰岛素分泌的脉冲数、频率及振幅变化以及节律紊乱等,以致胰岛素水平与血糖水平不同步。胰岛素分泌缺陷虽然以内因,即遗传缺陷作为基础,但如前所述,环境因素,如高血糖症,血脂异常亦可诱发或加重胰岛素分泌缺陷,即所谓B细胞的“葡萄糖中毒”或“脂中毒”(1ipotoxicity)。

六、B细胞胰淀素分泌的异常

关于胰淀素(IApp)与2型糖尿病发病的关系目前仍不清楚。过去认为胰淀素过多,沉积于B细胞内质网或高尔基体可能会引起B细胞凋亡,导致糖尿病的发生。同时,研究表明IApp抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌,因此,IApp过多可能促进糖尿病的发生发展。但新近,Gebre-Medhin提出完全相反的论点,认为IApp可能对B细胞有保护作用。其依据为IApp缺乏小鼠的B细胞更易受四氧嘧啶损害而发生糖尿病,且B细胞胰岛素mRNA表达减低,及葡萄糖运转子的定位被扰乱。但IApp对胰岛B细胞功能确系有益,抑或有害以及与2型糖尿病发病的关系,尚有待进一步研究确定。

七、2型糖尿病发病中胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷之间的关系

关于胰岛素抵抗与B细胞胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病机制中孰为原发孰为继发,孰先孰后,以及各自在糖尿病发病中的地位一直是长期争执不休的问题。尽管很早就发现2型糖尿病者早期即有胰岛素分泌的异常,即1相缺如,2相延缓,但近一二十年似乎更多地注意到2型糖尿病的胰岛素抵抗;并且更多学者倾向于胰岛素抵抗在2型糖尿病发病中出现更早,并居于主导地位。但在20世纪90年代以来,B细胞功能缺陷在2型糖尿病发病中的作用又日益受到重视。一些流行病学研究和实验室研究,特别是遗传学研究提示在2型糖尿病发病中胰岛素分泌缺陷,即B细胞功能缺陷的出现可能更先于胰岛素抵抗。因此,近年来在糖尿病学界两派争论更加剧烈。故在ADA及WhO糖尿病诊断及分类标准中采用了2种折中的描述:“以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足”或“以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗”。

Gerich在较系统、全面总结分析和比较了上述两方面的研究证据之后提出在2型糖尿病发病中B细胞功能缺陷先于胰岛素抵抗之说。主要证据如下:

(1)分析2型糖尿病的第1代NGT亲属的B细胞功能(采用OGTT,IVGTT,hO-MA,钳夹试验及微小模型法),发现在53个研究报道中B细胞功能减退者占49%,B细胞功能正常38%,而B细胞分泌过度,即胰岛素抵抗者仅占13%,表明在发生IGT及糖尿病之前,主要是B细胞功能缺陷而非胰岛素抵抗。另一方面,在研究2型糖尿病NGT一级亲属的胰岛素敏感性的16个报道中,胰岛素敏感性正常者占88%,而胰岛素敏感性降低者仅占12%,亦不支持胰岛素抵抗在先之说。

(2)双生子的研究较2型糖尿病第1代NGT亲属的研究更具有说服力。从所分析的4个双生子研究结果看来,均显示胰岛素分泌减低。而其中1个报道同时研究B细胞功能及胰岛素敏感性,发现仅有胰岛素分泌降低而无胰岛素抵抗。此结果提示,在2型糖尿病发病过程中B细胞功能障碍先于胰岛素抵抗。

(3)在8个有妊娠糖尿病史的NGT B细胞功能的研究报道中7个有胰岛素分泌减低;而5个关于胰岛素敏感性研究报道中仅1个报道胰岛素敏感性降低。

(4)从治疗试验着,通过饮食控制,运动疗法减低体重或用胰岛素治疗,一些2型糖尿病的胰岛素抵抗可以部分逆转或回复到接近正常对照水平,而胰岛功能障碍则否。

以上事实均支持在2型糖尿病发病过程中B细胞功能缺陷可能先于胰岛素抵抗。而且前者可能为更重要的遗传因素;后者则更受环境因素的影响。然而,在由NGT→IGT→糖尿病的演变过程中B细胞功能障碍与胰岛素抵抗交互作用;遗传易感性与环境因素交互作用。在糖尿病演变的不同时期各因素所起作用程度不同,导致了2型糖尿病发病机制的复杂性和高度异质性,致使迄今的任何权威性研究结果均难以完全解释2型糖尿病的复杂发病机制。

前述NIDDK phoenix研究组报告的17例pima印第安人从NGT→IGT→2型糖尿病转化的纵向研究结果显示从NGT演化为IGT时,同时伴有B细胞对静脉葡萄糖刺激的快速反应(AIR)的减低及胰岛素最大刺激的葡萄糖摄取与处理的降低。主要为葡萄糖的无氧氧化的降低及糖的贮存缺陷。而当IGT转变为糖尿病时,上述改变更加明显,并伴有肝糖产生增加。本研究表明在糖尿病发生发展的早期,胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗均已出现。并强调了胰岛素对葡萄糖的刺激的快速反应的缺陷在糖尿病发病早期阶段的重要性。而肝糖产生增多,在糖尿病发展过程中出现相对较晚,亦即肝胰岛素抵抗的出现更晚。本纵向研究形象地展示了糖尿病演绎各时段的病理生理变化,对了解2型糖尿病发病机制有重要意义。其不足之处为观察样本量较小(仅17例)。然而,他们在最近报道的较大样本的类似研究中指出胰岛素抵抗及胰岛素分泌障碍两因素在2型糖尿病发病的各阶段(即从NGT→IGT→DM2)均具有独立,但同时又有叠加的致病作用。

综上所述,目前多数学者认为,在2型糖尿病发病中遗传与环境因素,胰岛素抵抗与胰岛素功能缺陷需同时具备,才能发生糖尿病。去基因动物实验亦证明了这一点。IRS-1去基因小鼠可产生胰岛素抵抗及高胰岛素血症,但嗣后尚可维持NGT;而B细胞葡萄糖激酶(GK)基因去除小鼠可致胰岛素分泌减低及糖耐量减低。若同时敲除IRS-1及GK基因则小鼠发生显性糖尿病。