第29章 型糖尿病的病因与发病机制 第31章 慢性肾脏疾病迁延机制

第30章 型糖尿病口服药物治疗进展

近年来,随着人们对糖尿病认识水平的不断深入并将这种认识应用到糖尿病治疗新策略和方法中,糖尿病患者的血糖控制方法发生了巨大的改变。

1型和2型糖尿病的大型临床研究显示,血糖控制水平的好坏与糖尿病慢性微血管并发症、糖尿病神经病变和糖尿病大血管病变的发生密切相关。长期的随访资料足以表明2型糖尿病是一种进展性疾病,其治疗方式也需随病情的进展而加以更改。为获得理想的血糖控制目标常需要口服降糖药物的联用或者口服药物与胰岛素的联用。各类降糖药物对心血管危险因子具有不同的影响,这也是针对某一患者在降糖药物选择方面的重要考虑因素。有效的降糖治疗需要综合利用各种新的信息。首先评估某一患者的治疗目标。糖尿病教育会加强治疗目标的实现并有助于患者学会达到治疗目标的技术和行为方式。需要评估患者是否存在代谢综合征以及该综合征的各组分。最初的药物治疗方案取决于初始病情评估情况。长期的治疗方案需要不断对疾病的进展重新评估,从而使新的治疗方案能适应不断变化的病理生理过程。有效地使用当前的治疗药物和技术可以使大多数2型糖尿病患者的血糖控制接近正常的范围。

美国糖尿病学会专家委员会对糖尿病的诊断和分型的报告中指出,2型糖尿病的临床表现有以胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗。临床上,约85%的2型糖尿病患者在发展为2型糖尿病之前的多年就存在明显的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与2型糖尿病的概念不一样,许多患者存在胰岛素抵抗,但不发展为2型糖尿病,因为他们的胰岛β细胞功能没有异常。胰岛素抵抗与一组代谢异常相关,被视为胰岛素抵抗综合征(insu1in resistance syndrome)或代谢综合征(metabo1ic syndrome)。代谢综合征的所有异常组分都是心血管疾病的危险因子。由于2型糖尿病大血管病变的发病率和死亡率很高,对其治疗应直接针对包括高血糖在内的心血管病变的危险因子。所有降糖治疗方案的重要问题就是要针对胰岛素抵抗综合征的不同异常组分进行治疗。

最近对降糖药物的研究显示任何降糖药物对hbA1C的降低作用与其基线水平直接相关。在未用过药物的2型糖尿病患者中进行罗格列酮(rosig1itazone)治疗显示,使用相同药物剂量的情况下与安慰剂相比,基线hbA1C是10.0%的患者血hbA1C下降2.2%,而基线是7.0%的患者仅下降0.8%。所研究人群的特征和基线hbA1C水平与降糖效果有关。

一、胰岛素促泌剂

分为磺脲类促泌剂和非磺脲类促泌剂二类。作用机制:现有胰岛素促泌剂(insu1in secretagogues)通过关闭胰岛β细胞膜上的三磷腺苷(ATp)依赖的K通道(KATp)刺激胰岛素分泌的。KATp通道由来自两种不同亚单位的各4个亚单位聚集而成。Kir-6.2亚单位构成内向整合器,K+通过此通道由细胞内流向细胞外。SUR-1亚单位与Kir-6.2亚单位相连接,调节KATp通道的开与关。SUR-1亚单位含有磺脲类药物(su1fony1ureas)及其相关分子的结合位点以及ATp和二磷酸腺苷(ADp)的结合位点。在血浆葡萄糖水平增加时,或者当磺脲类药物或新型胰岛素促泌剂与SUR-1亚单位结合时,ATp和ADp的比值增加,这时KATp通道就会关闭。当KATp通道关闭时,K+在细胞膜外聚集,引起关闭着的通道周围的细胞膜去极化,细胞膜的去极化引起微环境内电压依赖性1型钙通道的开放,从而使Ca2+从细胞外进入细胞内,增加了β细胞内的Ca2+浓度,增加了的Ca2+刺激胰岛素颗粒的移位和细胞。

所有磺脲类药物和新型非磺脲类促泌剂(瑞格列奈和那格列奈)都是通过与KATp通道的SUR-1亚单位相结合而使其关闭的。不同胰岛素促泌剂在促进胰岛素分泌中的差异取决于其药代动力学特性以及与SUR-1亚单位结合的亲和力和动力学特征。

在20世纪80年代,发现在心肌和血管平滑肌细胞以及胰岛β细胞浆膜上存在KATp通道,并且当时发现了缺血预适应。缺血预适应是一种心肌短暂缺血后再灌注,可保护心肌免受随后更严重而持久心肌缺血的损害的一种现象,缺血预适应可使缺血区域心肌梗死面积减少75%~80%。不断有资料表明缺血预适应的机制为因缺血导致的代谢改变而使冠状动脉和心肌的KATp通道开放。开放的效应是K+外流的增加和Ca2+内流的减少,从而导致心肌动作电位持续时间缩短,收缩力减弱,保存了心肌的能量,以及冠状动脉血管得到了扩张。然而K+改变的另一个后果是增加了发生室性心律失常的可能性。所有研究磺脲类药物对缺血预适应作用的临床和动物研究所使用的磺脲类药物均为格列本脲。格列本脲对心血管组织KATp通道的结合亲和力与β细胞的几乎相等。甲苯磺丁脲与心血管组织KATp通道的SUR-2亚单位结合亲和力很弱,而对β细胞SUR-1的亲和力具有高度特异性。

正常情况下,胰岛素分泌的调节与血糖水平紧密相关。血糖增高时,如摄食后,可使胰岛素的分泌即刻增加;血糖下降时伴有胰岛素分泌和血浆胰岛素水平的迅速下降。空腹时胰岛素分泌减少到保证增加肝葡萄糖输出而维持血糖动态平衡的水平。因此,理想的胰岛素促泌剂应该是能够恢复异常的2型糖尿病餐后胰岛素早相分泌,并能增加适量胰岛素的分泌以克服胰岛素抵抗,并且只在高血糖时刺激胰岛素分泌,而且随着血糖的迅速变化胰岛素的分泌反应及时而几乎没有延迟。然而,现有的胰岛素促泌剂均不能满足上述要求。

在使用胰岛素促泌剂中主要的考虑因素是起效时间、作用持续时间、其作用依赖于血糖的程度、副作用多少,包括与其他组织KATp通道的相互作用情况。胰岛素促泌剂治疗的主要不良反应是低血糖和体重增加,二者都是胰岛素促泌剂对胰岛素的刺激分泌不能符合生理需要的结果。某个胰岛素促泌剂刺激胰岛素的分泌越接近生理状态,上述两种不良反就的发生率则越少。所有胰岛素促泌剂刺激胰岛素分泌和降低高血糖的效果取决于患者胰岛β细胞的功能状态。在1型糖尿病、成人晚发自身免疫性糖尿病(1ADA)和胰岛β细胞明显衰竭的2型糖尿病晚期患者中,胰岛素促泌剂是无效的。

1.磺脲类胰岛素促泌剂

早在20世纪50年代,磺脲类胰岛素促泌剂就用于治疗2型糖尿病。现已有包括许多综述在内的大量文献报道。磺脲类药物并不能纠正2型糖尿病特征性的早期胰岛素分泌缺陷,其主要作用是增加后期的胰岛素分泌,这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率。磺脲类药物并不增加胰岛素的生物合成,事实上,在体外试验中,还似乎抑制胰岛素原的生物合成。尚无证据表明该类药物促进β细胞生长或者加速β细胞衰竭的作用。在UKpDS中,磺脲类药物治疗的患者在第一年β细胞功能是增加的,但随后β细胞功能和常规治疗组一样逐渐衰竭。究其原因可能是磺脲类药物对胰岛β细胞KATp通道的作用时间持久,从而导致其敏感性下降和药理作用降低。

(1)氯磺丙脲(ch1orpropamide)

氯磺丙脲是第一代磺脲类药物,被世人广泛应用近40年。其使用剂量为每日一次100~500mg,有很强的降糖效果。由于其血浆半衰期较长,严重而持久低血糖的发生率较高,在老年人尤为明显。其他副作用有水潴留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红。氯磺丙脲作为磺脲类药物其独特之处在于它可刺激抗利尿激素的分泌,并加强抗利尿激素对肾小管的作用。

(2)格列本脲(g1yburide,g1ibenc1amide)

格列本脲仍是目前广泛应用的磺脲类药物,但并不是由于它比其他磺脲类药物更有效或更安全。市售的格列本脲有生物利用率低且变异大的产品(1.25mg~20mg/d),也有生物利用率相对好和稳定的微粒化产品(1.25mg~20mg/d)。

该药在降血糖的效果上与其他磺脲类药物相当,但其严重副作用的发生率较高,由于该药作用持续时间较长,其严重和致死性低血糖的发生率明显高于其他磺脲类药物,此外,还可使体重中度增加并且对不同KATp通道相对缺乏特异性。从为期平均11年的UKpDS研究中对615例接受格列本脲治疗的2型糖尿病患者的分析可清楚显示格列本脲的长期治疗特点。对新诊断的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效,之后,随着时间的推移,效果进行性丧失(继发生失效或磺脲类无效)。4或5年后,单用格列本脲降血糖的效果较差。与常规饮食控制组相似,以格列本脲治疗10年的hbA1C平均下降幅度是0.7%(7.2%vs.7.9%)。体重增加主要发生在最初治疗的3~4年,并在整个研究过程中持续存在,因此以格列本脲治疗10年的患者比常规治疗患者体重增加1.7kg。严重低血糖主要发生在格列本脲治疗的最初几年,此时也是降糖作用最有效的时间。重大低血糖事件在第一年发生率约为1.4%,第2年1.3%,第3年为0.4%。严重低血糖事件的发生率与其他大型研究类似,高于其他磺脲类药物。

(3)格列吡嗪(g1ipizide)

格列吡嗪有短效制剂和缓释剂型(格列吡嗪胃肠治疗系统或格列吡嗪-GITS)。短效剂型吸收迅速,生物利用完全。通过氧化羟化进行代谢,半衰期2~4小时。轻到中度肾功能不全不影响其清除(肌酐清除率≥30m1/min)。每日给药1~2次。其降血糖效果等同格列本脲,但由于其代谢和清除较快,因此低血糖发生率较低。在美国,格列吡嗪的最大使用剂量是每日40mg,而现有的临床研究表明每日剂量大于15mg~20mg时其降糖作用增加很小或不增加。格列吡嗪应在餐前给药,摄食对其吸收有轻度延迟。格列吡嗪缓释制剂每日服用1次,剂量为5~20mg。口服格列吡嗪-GITS 5mg和20mg后24小时血浆格列吡嗪水平分别为54ng/m1和310ng/m1。从hBA1c的改善程度看,格列吡嗪-GITS降糖作用与速效的格列吡嗪相似。也有研究比较格列吡嗪-GITS和速效制剂,认为缓释剂型较同等剂量的速效制剂对代谢异常的改善作用好,缓释剂型的低血糖发生率并不增加。

(4)格列美脲(g1imepiride)

格列美脲对β细胞KATp通道的选择性比心血管组织KATp通道更强。尽管格列美脲和格列苯脲这两种磺脲类药物的结合位点可互换,但两者所结合的磺脲类结合位点稍有不同。格列美脲与β细胞KATp结合位点的结合速度较格列苯脲快2.5~3.0倍,解离速度快8.0~9.0倍。因而,其胰岛素的释放更迅速,持续时间较短。对2型糖尿病的高血糖和正常血糖高胰岛素钳夹试验显示,格列美脲并不能恢复1相胰岛素分泌,它可增加2相胰岛素分泌、葡萄糖总的摄取量,以及增加胰岛素的敏感性。有些研究提示格列美脲与其他磺脲类相比降血糖所需的胰岛素量较少,因而认为格列美脲具有节省胰岛素的作用。上述格列美脲的胰外作用均是体外研究结果,在人体内是否存在上述作用尚有争议。格列美脲每日一次给药,剂量范围1~8mg。推荐的起始剂量是每日1~2mg,平均维持剂量是每日1~4mg。格列美脲吸收迅速,在2~3小时内达到最大降血糖作用,但其降糖作用在24小时仍然存在。像大多数磺脲类药物一样,格列美脲在肝脏代谢,其代谢产物通过肾脏排泄。

2.非磺脲类促泌剂

(1)瑞格列奈(repag1inide)

瑞格列奈属于米格列奈家族成员。瑞格列奈刺激胰岛素分泌的机制与磺脲类稍有不同,它与SUR-1亚单位的特定结合位点相互作用,该位点与格列本脲磺脲类结合位点不同,但仍可导致KATp通道的关闭。与磺脲类不同,瑞格列奈并不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞。瑞格列奈口服吸收迅速,口服45~50分钟达峰溶浓度,3~4小时恢复到基线水平。瑞格列奈的药代动力学特征及与KATp通道相互作用的特性使其较磺脲类的胰岛素释放作用更迅速且持续时间更短。瑞格列奈的促胰岛素释放作用发生在口服后30分钟内,有益于餐后早相胰岛素的分泌。其促进胰岛素分泌的主要作用在大约4小时后消失。由于瑞格列奈是一类短效胰岛素促泌剂,因此必须在餐前30分钟之内服用。当未进餐或进餐延迟,瑞格列奈的服用时间也需进行相应改变。瑞格列奈的给药时间和剂量可随进餐进行调整,因此发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。尽管瑞格列奈需要每日多次给药,但此点优于传统磺脲类药物。瑞格列奈每餐前给药剂量为0.5mg~4.0mg,可根据所估计每餐的能量多少和进餐内容调整剂量。瑞格列奈在肝脏代谢,90%由胆道排出。因此,伴有肾功能受损的2型糖尿病患者可使用瑞格列奈。但有明显临床肝病时瑞格列奈的用量应该减少。

(2)那格列奈(nateg1inide)

那格列奈是一种D-丙氨酸衍生物(D-pheny1a1anine derivative),分子式中不含磺脲。那格列奈吸收迅速,与KATp通道的SUR-1亚单位结合,其结合特性与磺脲类明显不同。当那格列奈餐前10分钟服用,达到血浆高峰浓度的平均时间是0.92小时,平均血浆清除率半时值是2.14小时。口服生物利用度72%。那格列奈在排泄之前由肝脏混合功能氧化酶系统代谢(CYp3A4和CYp2C9)。药物本身及其代谢产物的清除迅速而完全。如果那格列奈在进餐后服用,其吸收率下降,达到最大血浆浓度的时间延长22%。对那格列奈进行的结合和置换研究以及与β细胞KATp通道作用的研究显示其解离速度很快。那格列奈与β细胞KATp通道选择性结合,与血管平滑肌的KATp通道的几乎不结合(相对结合,相对选择性45~311倍)。抑制β细胞KATp通道流量的选择性是心脏KATp通道流量的1.6倍。从那格列奈的上述特性可以预测其对胰岛素分泌的刺激作用迅速且持续时间短暂,而对心脏和血管组织的作用很小或几乎不起作用。从药理学特性所预测的临床特性与实际的临床资料是一致的。2型糖尿病患者空腹服用那格列奈可使血浆胰岛素轻度增加(4~5μU/m1),其峰值出现在1小时之内,用药后4小时血糖轻度下降。与此不同的是当餐前10分钟给同一患者服用那格列奈,血浆胰岛素在30分钟增加,2小时达峰,3小时降到和口服安慰剂同等的水平。那格列奈呈剂量依赖增加餐后血浆胰岛素水平,最大有效剂量为120mg。对饮食和运动治疗控制不良的2型糖尿病患者(平均hbA1C8.4%,平均空腹血糖182mg/d1)进行为期2周的那格列奈单药治疗,餐前10分钟服用120mg可使hbA1C下降0.55mg/d1。那格列奈治疗的主要益处为降低餐后高血糖。那格列奈的潜在副作用是低血糖。已完成的临床研究显示低血糖的发生相对少见并且程度较轻微。

二、胰岛素增敏剂

大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗(insu1in resistance),并成为代谢综合征的一种组分。胰岛素抵抗的正常代偿反应是分泌更多的胰岛素克服其抵抗,以维持正常糖代谢。糖耐量异常的出现表明患者β细胞不能分泌足够的胰岛素来克服胰岛素抵抗。在这些患者中糖耐量异常的演进过程为:从存在胰岛素抵抗的正常糖耐量和代偿性高胰岛素血症进展到伴有胰岛素抵抗的糖耐量减低和逐渐降低的代偿性高胰岛素血症,最后到存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌明显不足的2型糖尿病。在这些2型糖尿病患者进展的每一阶段可以通过减轻胰岛素抵抗使内源性胰岛素发挥更大作,改善患者的糖代谢,降低胰岛素抵抗还可获得其他益处,可减轻代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)的某些异常。这些异常组分能增加大血管疾病的危险性,改善代谢综合征的这些异常组分对2型糖尿病的健康和治疗高血糖一样重要。噻唑烷二酮类(thiazo1idinedione)治疗胰岛素抵抗患者可以有效延缓或阻止其进展为2型糖尿病,在以往有妊娠糖尿病的女性患者中使用曲格列酮可以使其在30个月中进展为糖尿病的危险性降低56%(TRIpOD研究)。人们推测,在没有糖耐量异常时治疗胰岛素抵抗本身可以减缓动脉粥样硬化和大血管病变的进展。评价这种可能性的临床研究正在进行之中。

噻唑烷二酮衍生物是在20世纪70年代筛选降脂药的过程中发现的。环格列酮是原始化合物,可以降低存在胰岛素抵抗的糖尿病啮齿类动物的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。在20世纪80年代合成了许多含有格列酮结构的衍生物并评价了其作用。最终被批准临床使用的三种噻唑烷二酮类衍生物是曲格列酮(trog1itazone)、罗格列酮(rosig1itazone)和吡格列酮(piog1itazone).曲格列酮是第一个上市的、有明确的减轻胰岛素抵抗和改善2型糖尿病高血糖作用的药物。然而使用该药可导致罕见的特异肝毒性,并可进展为肝衰竭和死亡,因而曲格列酮在2000年3月被撤出市场。罗格列酮和吡格列酮在1999年中期被批准用于2型糖尿病的治疗。经过近2年和200多万患者的使用观察,无论是罗格列酮还是吡格列酮均未发现发生明显肝毒性的证据。

噻唑烷二酮类是一种被称为过氧化物增殖体激活受体(peroxisome pro1iferatoractivated receptor,ppAR)的孤儿受体的配体。ppARs有三种亚型:ppAR-α,ppAR-δ,ppAR-γ。三种亚型的作用明显不同。三种亚型均可与在脂肪酸储存和分解代谢中发挥核心作用的基本的反应元件结合。ppAR-α在肝脏浓度高,可以被贝特类药物激活,贝特类是该受体的药物配体。ppAR-δ在体内广泛存在,可以被特定的药物配体激活从而对脂蛋白代谢发挥重要作用。ppAR-γ是结合噻唑烷二酮类衍生物的受体。每种ppAR的天然配体还不清楚,但其生理作用已得到深入研究。

噻唑烷二酮在体内的主要药理作用是增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取(降低胰岛素抵抗)和增加脂肪的合成。对这两种作用的机制尚存在许多争议。ppAR-γ受体主要在脂肪组织表达(比肌肉高10倍),而其改善总体胰岛素敏感性的作用却发生在肌肉组织。用肌肉细胞培养来显示曲格列酮增加葡萄糖摄取的相关性研究,提示肌肉和肝脏的少量ppAR-γ受体可能起到介导噻唑烷二酮类胰岛素增敏作用。然而最近的研究强调是从脂肪组织释放的产物(如游离脂肪酸及其代谢衍生物)而不是脂肪组织本身导致了肌肉的胰岛素抵抗,研究显示噻唑烷二酮类作用于脂肪组织不仅使循环中游离脂肪酸降低,而且还使一些蛋白因子(如肿瘤坏死因子α,抵抗素和瘦素)降低,这些因子由脂肪组织释放,可引起肌肉的胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类衍生物还可刺激脂肪组织激素脂联素的释放,该激素可以增加肝脏的胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类衍生物对胰岛素作用的改善是否继发于对脂肪组织的原始作用,是针对游离脂肪酸的代谢呢,还是直接针对肌肉组织发挥作用,这个问题并没有解决。

罗格列酮和吡格列酮口服后吸收迅速而完全。两者在肝脏几乎被CYp450同工酶彻底代谢:罗格列酮被CYp2C8和CYp2C9代谢,吡格列酮被CYp2C8、CYp3A4和其他几种CYp同工酶代谢。大约2/3的罗格列酮随尿排出,约1/3随胆液排出;而2/3的吡格列酮从粪便排出,1/3从尿液排出。罗格列酮的血浆半衰期是3~4小时,而吡格列酮及其活性代谢物的半衰期是16~24小时。两种药物在肾功能受损的患者中均可安全使用。

罗格列酮每日给药1到2次,剂量为4~8mg。吡格列酮每日给药一次,剂量为15mg~45mg。两种药物有效剂量的差异在一定程度上反映两药与人ppAR-γ受体结合亲和力的差异。

除了改善血糖控制外,吡格列酮和罗格列酮均可以改善胰岛素抵抗综合征的许多异常组分。两药均可提高胰岛素敏感性和降低血浆胰岛素水平。均可改善胰岛素抵抗的血脂紊乱,增加血浆hD1胆固醇和一定程度的降低血浆甘油三酯水平。吡格列酮和罗格列酮对血脂紊乱作用的差异已有报道。罗格列酮轻度增加血浆1D1胆固醇的水平,可以降低增高的血浆甘油三酯水平。初步的研究资料表明血脂的上述改变可能是由于1D1颗粒从小而密、很强的致动脉硬化的颗粒向大而有浮力、致动脉硬化轻的颗粒转化所致,而并不是颗粒数量的增加。吡格列酮治疗可使血浆甘油三酯总量减少,并不增加血浆1D1胆固醇水平。

观察到的罗格列酮和吡格列酮的主要副作用是体内液体潴留引起周围性水肿,少数情况下还可出现充血性心力衰竭,以及体重增加。在使用曲格列酮治疗的患者中曾发生了特应性肝毒性,并导致肝衰竭和死亡。曲格列酮进行的临床试验显示有个别肝功能的改变,回顾性分析认为这可能是其潜在肝毒性的信号。2型糖尿病患者曲格列酮治疗时血清丙氨酸氨基转移酶(A1T)水平超过参考范围上限值3倍的患者是1.9%,而安慰剂治疗组则仅为0.6%。多达0.68%曲格列酮治疗患者的A1T是U1RR的10倍或10倍以上,2例患者中出现了黄疸,在停用药物后黄疸消失。与此相反,罗格列酮和吡格列酮在临床试验观察中均未显示任何有意义的肝毒性,经过近8年的上市观察,均未发现与两药有关的严重肝毒性。

ppAR-γ受体的激活还可以引起血容量的轻度增加,表现为血红蛋白水平和红细胞压积的轻度下降(分别下降0.6g/d1和2.8%)。在任何糖尿病患者使用任何一种噻唑烷二酮类药发生的上述改变并不伴有红细胞质量的改变,噻唑烷二酮类单独治疗的患者有3%~5%发生轻到中度周围性水肿,而吡格列酮和胰岛素联合使用的患者则达15%。发生水肿的机制尚不明了。所发生的水肿对袢利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂的疗效差。在罕见情况下会发生严重水肿,但停药后水肿消失。

噻唑烷二酮类引起的体重增加是体内液体潴留和脂肪组织增加的共同结果。噻唑烷二酮类的主要作用是促进干细胞分化为脂肪细胞。在人类,ppAR-γ激动剂可以促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化,但对内脏脂肪组织干细胞的分化不起作用。

三、双胍类

二甲双胍作为一种双胍类药物自20世纪60年代就开始用于治疗2型糖尿病。其作用机制已得到广泛研究,尽管在实验室和动物模型中描述了其代谢作用,但其分子和生化作用位点还难以发现。最近的研究表明,二甲双胍对内脏脂肪贮存的减低比例明显高于皮下脂肪或总体脂肪组织量。二甲双遥遥以增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖处理能力是轻微的。所有设计很好的研究均显示二甲双胍可以降低与空腹血糖升高有关的肝糖输出增加。二甲双胍对肝糖输出的降低作用主要是由于降低糖异生作用,尽管对糖原分解的降低也起一定作用。二甲双胍在小肠的吸收缓慢而且不完全,空腹状态口服500mg片剂的生物利用度是50%~60%,随着剂量的增加吸收比例减低,与食物同服减少利用率,并轻度延缓吸收。二甲双胍不与血浆蛋白结合,血浆半衰期是1.5~4.9小时,在体内不被代谢,在12小时内90%迅速由肾脏排泄。二甲双胍的这种特性非常重要,因此药物不会在体内蓄积,在肾功能正常状态下药物的血浆浓度不会过高。另一类双胍类药物苯乙双胍中不具有这些特性,该类药物因其偶尔引起乳酸性酸中毒而大多数国家不再使用。在2型糖尿病血糖控制中的剂量效应研究显示每日二甲双胍1750mg~2000mg能发挥最大作用。二甲双胍的服用方法是每日2~3次随餐服药,因为这样可以使胃肠道反应降到最小。目前二甲双胍长效剂型(盐酸二甲双胍缓释片)已上市。这种剂型的血浆峰浓度是在口服后4~8小时。缓释剂型的给药方式是每日晚餐给药1次,剂量500mg~2000mg。2型糖尿病患者服用二甲双胍可以使肝脏胰岛素抵抗减轻,其结果是增加内源性门脉胰岛素的作用,从而使肝糖输出和空腹血糖降低。空腹血浆胰岛素水平不改变,或者只轻度降低。二甲双胍减轻肌肉胰岛素抵抗的作用不一致,而且是其次要作用。二甲双胍和磺脲类药物的作用机制完全不同,但二甲双胍降糖作用几乎与磺脲类一样。二甲双胍对血糖的控制主要是由于对空腹血糖的降低作用,因为二甲双胍对餐后高血糖的降低作用不显著。单用二甲双胍组未发生低血糖事件。

二甲双胍可以改善胰岛素抵抗通过以下几方面作用:减轻肥胖,尤其是中心性肥胖;轻度改善高甘油三酯血症和高1D1胆固醇血症;通过降低纤溶酶原激活抑制物(pAI-1)改善纤维蛋白溶解;多数情况下能降低血浆胰岛素水平。UKpDS的一个主要结论是以二甲双胍治疗超重的2型糖尿病患者可使心肌梗死发生的危险性减低39%,使糖尿病相关死亡的危险性降低42%。这种降低作用与常规治疗组相比差异显著但与其他强化治疗组相比就不那么显著,在那些强化干预组尽管hbA1C下降的程度与二甲双胍一样,其降低心肌梗死等并发症的作用较少且无显著意义。二甲双胍(metformin)治疗糖耐量减低(IGT)阶段的胰岛素抵抗可以使2型糖尿病的进展速度在3年内延缓31%,尽管这种延缓作用低于生活方式的强化干预,后者在3年内可使2型糖尿病的进展延缓58%。

二甲双胍治疗的主要不良反应是胃肠道症状。一般而言,胃肠道症状呈剂量依赖性并为一过性。据报道不良反应的发生率为5%~20%。最常见的胃肠道症状是金属味、厌食、恶心、腹痛和腹泻。起始以小剂量(500mg)开始并逐渐缓慢增加剂量可以使胃肠道症状最小化。与进餐一起服药可减轻胃肠道反应,起始用药时从晚餐开始较好。乳酸性酸中毒(1actic acidosis)是最常提到的二甲双胍治疗副反应,尽管其发生率极低且几乎总是发生在二甲双胍禁忌使用的情况下。所报道的二甲双胍使用者乳酸性酸中毒的均发生在肾功能受损或者患者患有易出现肾功能受损的疾病。有些患者禁忌使用二甲双胍。长期使用二甲双胍治疗的糖尿病患者有30%存在维生素B12吸收不良。美国大型注册性研究中发现二甲双胍治疗中血清维生素B12水平下降29%。二甲双胍治疗中的巨细胞性贫血的发生很少,而且即使发生也可以通过补充维生素B12得以纠正。

四、α糖苷酶抑制剂

对碳水化合物的消化最初在小肠由淀粉酶将其裂解为寡聚糖(o1igosaccharides)。小肠对寡聚糖的吸收较差,吸收之前在小肠黏膜被裂解为单糖。由寡聚糖裂解为单糖发生在肠上皮细胞的刷状缘,是通过一系列α糖苷酶[萄糖淀粉酶(g1ucoamy1ase),蔗糖酶(sucrase),麦芽糖酶(ma1tase),糊精酶(dextrinase)和异麦芽糖酶(isoma1tase)]进行的。所产生的单糖随后被迅速吸收。对碳水化合物的消化作用通常发生在十二指肠远端和空肠近端。

α糖苷酶对寡聚糖进行裂解时,首先寡聚糖与酶的结合位点结合,随后进行水化裂解。α糖苷酶抑制剂与寡聚糖竞争酶的结合位点,可以与酶结合位点结合,但不能被水解。α糖苷酶抑制剂是典型的竞争性抑制剂。不同的α糖苷酶抑制剂的作用机制虽然不完全一致,但基本类似。阿卡波糖与淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶和糊精酶结合。其与小肠糊精酶的结合亲和力是蔗糖酶的104~105倍。阿卡波糖对异麦芽酶的作用最弱,对β葡萄糖苷酶乳糖酶不起作用。阿卡波糖还是胰腺淀粉酶的抑制剂。伏格列波糖(vog1ibose)对绝大多数α葡萄糖苷酶具有抑制作用,但对蔗糖酶的抑制作用比阿卡波糖弱,对胰腺淀粉酶几乎不起作用。阿卡波糖和伏格列波糖均不干扰小肠钠依赖性葡萄糖转运子对葡萄糖的吸收作用。米格列醇(mig1ito1)是一种有效的α糖苷酶抑制剂,较阿卡波糖对异麦芽糖酶的抑制作用强。米格列醇对胰腺淀粉酶无抑制作用,但通过干扰小肠钠依赖性葡萄糖转运子来轻度影响葡萄糖的吸收。餐时服用α糖苷酶抑制剂可使小肠上段的寡聚糖只发生部分裂解,其余寡聚糖进入小肠的中段和远段,当肠上皮细胞有足够酶时,剩余寡聚糖在此被裂解。如果酶量不足,寡聚糖则进入大肠,在这里细菌将碳水化合物发酵,产生短链脂肪酸,氢气、甲烷和二氧化碳。由于正常情况下碳水化合物的消化吸收是在空肠的上段完成的,α糖苷酶在小肠的中段和远段含量低。在使用α糖苷酶抑制剂开始阶段小肠中段和远段的α糖苷酶不足以消化到达该部位的碳水化合物,但在治疗时以小剂量起始并缓慢增加使用剂量可避免这种情况的发生。

目前市售有3种α糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖和伏格列波糖的主要作用部位在小肠的上皮细胞,两者的吸收均很少(阿卡波糖吸收2%,伏格列波糖的吸收在3%~5%)。米格列醇的吸收迅速,以原形从肾脏排出。由于α糖苷酶抑制剂是寡聚糖的竞争性结合抑制剂,因此需在每次进餐开始时服用。

α糖苷酶抑制剂应在每次进餐开始时使用。只有在饮食中碳水化合物比例至少达40%,最好在50%时,药物的效果才明显。大多数患者在每餐用量50mg时可获最大的降糖作用,然而,有些病人可能需要缓慢增加剂量到每餐100mg。α糖苷酶抑制剂主要的临床作用是降低1型或2型糖尿病患者的餐后高血糖。

α糖苷酶抑制剂治疗的主要副作用是胃肠道反应,包括腹部不适、胀气、腹泻,这些症状是电于过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致。在日本以阿卡波糖和伏格列波糖治疗患者中个别病例出现胆汁淤积性黄疸。然而,以阿卡波糖治疗肝病的研究没有出现任何明显损害肝脏的问题。

此类药物单独治疗时不出现低血糖。联用磺脲类药物,或其他胰岛素促泌剂,或胰岛素时α糖苷酶抑制可以改善血糖控制,但可能会发生低血糖。在这种情况下低血糖的处理必须使用葡萄糖,因为蔗糖和碳水化合物的消化会延迟。

a.与安慰剂治疗组比较的差值(与基线差异);

b.2型糖尿病患者加用口服降糖药物时胰岛素用量通常减少15%~25%。五、胰高糖素样肽-1及其类似物和二肽酰肽酶-Ⅳ抑制剂

目前已经确定的活性最强的肠促胰岛素是胰高糖素样肽-1(G1ucagon-1ike po1ypeptide 1,G1p-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(G1ucose-dependent insu1inotropic peptide,GIp)。GIp最初被发现具有抑制胃酸分泌活性,又被称为肠抑胃肽,后来发现其肠促胰岛素作用。二肽酰肽酶-Ⅳ(Dipeptidy1peptidase Dpp-Ⅳ)可以去除GIp两个末端氨基酸,使有活性的GIp(1-42)变成无活性的GIp(3-42)。胰高糖素样肽-1(是由肠道1细胞分泌的肠促胰岛素,可以葡萄糖依赖性的增加胰岛素的分泌,促进胰岛β细胞再生并抑制胰高糖素分泌。G1p-1发现于20世纪80年代中期,相对分子质量为3000u,由30个氨基酸残基组成,是血管活性肠肽/分泌素/胰升糖素超家族一员。食物在肠道的消化吸收过程中,刺激肠道内分泌细胞1细胞产生G1p-1。其氨基酸序列与胰高糖素的有50%同源性,两者有着共同的前体——前胰高糖素原,胰高糖素原基因翻译加工,经酶解去掉N端的6肽和C端酰胺化而成。G1p-1(7-36)Nh2是天然的G1p-1的主要形式,在Dpp-Ⅳ作用下迅速被降解为无活性的G1p-1(9-36),而后者为G1p-1受体的拮抗剂,使得G1p-1的与其受体的亲和力降低至原来的1%。G1p-1受体广泛表达于包括胰腺α和β细胞、胃小凹、小肠黏膜、心、肺及中枢神经系统等多种细胞,因此G1p-1除影响胰岛素分泌和胰岛细胞功能外,对其他器官和组织的代谢也有广泛的作用。G1p-1对胰岛的作用主要表现在以下几方面:促进胰岛β细胞分泌胰岛素;抑制胰岛β细胞凋亡;促进胰岛β细胞增殖和分化;抑制胰高糖素分泌。外源性的G1p-1在体内可被Dpp-Ⅳ降解,在血中的半衰期不足2min,限制了其临床应用,故研发可防酶解的长效的G1p-1类似物或Dpp-Ⅳ抑制剂以防止内源性G1p-1的降解以保护内源性G1p-1的活性,成为治疗糖尿病的新的方向。目前G1p-1类似物有:Exendin-4、1irag1utide、CJC-1131、Zp-10,前两个在美国已经正式上市,在国内还未上市,后两个目前还处于临床研究。Dpp-Ⅳ抑制剂有Sitag1iptin、Vi1dag1iptin、Saxag1iptin、A1og1iptin,前两个在美国已经正式上市,在国内还未上市,后两个目前还处于Ⅲ期临床研究。故这两类药物的疗效及不良反应有待大型的研究及临床的进一步验证。