第30章 型糖尿病口服药物治疗进展 第32章 药物性肾病

第31章 慢性肾脏疾病迁延机制

肾脏是人体排泄代谢废物、调节水电解质、酸碱平衡,维持内环境恒定及血压调节的重要器官。肾脏有内分泌功能,能分泌激素,也是部分内分泌激素的降解场所及肾外激素的靶器管,对机体健康起着重要的作用。一旦肾脏患有慢性肾脏病(CKD),不进行有效治疗,即会持续进行性发展为终末期肾病——尿毒症。近年来CKD在全球范围的发病率呈逐步增加的趋势,已经成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后又一个威胁健康的重要疾病。我国CKD发病形势严峻,据初步调查,40岁以上人群CKD患病率达8%~9%,沿海富裕地区及大城市患病率更高。与其他危害人类健康的重大疾病相比,CKD表现得更为隐匿,许多病人开始就医时就已成为尿毒症患者,高额的治疗费用给社会、家庭带来难以承受的沉重负担,给个人带来极大的痛苦。因而延缓CKD迁延进展是当前CKD研究的重要课题。

一、延缓CKD迁延的基本策略

临床延缓CKD迁延的基本策略大体包括:

(1)积极有效地病因治疗是延缓CKD迁延的重要基础;

(2)尽可能有效地去除影响CKD迁延的危险因素;

(3)多途径阻断或抑制肾损害持续进展,尤其针对致肾小球硬化及间质纤维化进展的途径。

从理论上说,对于CKD的治疗应以针对特殊病因治疗为最佳,但目前对CKD的确切发病机制尚未完全阐明,发生机制十分复杂,其病因有遗传性、免疫性、代谢性及感染中毒等等。在遗传性疾病方面,某些病因的研究已有相当的进展,例如已发现成人多囊肾pKD1、pKD2等遗传基因及A1port综合征中有关相应胶原基因异常的研究等等,对帮助人们认识这些疾病具有十分重要的作用,目前基因工程技术虽已大有进展,但尚不能用于人类治疗;在免疫性疾病方面,主要包括一大组原发性肾小球疾病,以及一些继发性肾小球疾病,对其发病机制的研究也有不少进展,由于其所包括的内容十分复杂,加之每个疾病本身都还有相当特点,因此目前的研究尚不能用于人类治疗,其详细机制尚需进一步深入研究;代谢性疾病引起的肾脏疾病主要有糖尿病肾病,此外肥胖相关性肾病、痛风相关性肾病等亦越来越多。以糖尿病肾病为例,虽然病因十分明确,与葡萄糖代谢有关,但实际上却十分复杂,其中2型糖尿病除与1型糖尿病共有的机制外,其本身也具有很多特点,例如发病年龄、胰岛素抵抗、合并脂质及凝血纤溶代谢异常等等;感染性疾病所致的肾脏疾病虽起源于感染,但发展至后期,除感染以外,还有许多复杂的机制参与肾脏病的进展,因此单纯针对感染进行治疗常难以获得十分满意的效果。综上可见,虽然理论上对于肾脏病的治疗应以针对特殊病因治疗为最佳,但实际上却难以做到。后两种策略显然是切实可行的途径。

第七章肾脏疾病肾脏受到损伤后有多种机制与途径促进CKD慢性恶化进程,主要包括:残存肾单位的肾小球血流动力学改变(即肾小球“高灌注、高内压、高滤过”状态)和肾小管高代谢状态、肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)兴奋、肾间质缺血和慢性低氧状态以及蛋白尿、脂代谢紊乱、凝血机制障碍和氧化性肾损伤等。常常是多种机制共存、相互关联,通过引发肾脏固有细胞和浸润的炎性细胞活化,释放多种细胞因子、生长因子、炎症因子,导致系膜细胞增殖、细胞外基质(ECM)堆积、肾小管周围毛细血管减少、间质成纤维细胞转分化增强,共同促进肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化,加速CKD持续恶化进程。临床表现主要是蛋白尿、血尿、水肿和高血压等,随着病变发展会出现肾小球硬化,间质纤维化,肾单位减少,残存肾单位肥大,在一段时间内机体尚能功能代偿,此时如果受到轻微刺激,可能很快进入失代偿期即终末期肾病,临床出现尿毒症症状。在病变的进展中,蛋白尿、高血压的出现和加重,肾素-血管紧张素-醛固酮系统的异常活化,脂代谢紊乱等在肾病的进展中起着重要作用。

二、高血压对CKD迁延的影响

CKD迁延中常常出现高血压,而高血压又加速肾功能的恶化。高血压在CKD进展中的作用早已成为共识,降低过高血压是延缓CKD迁延的最简单、最有效的方法之一。

(1)高血压引起肾损害的机制包括:①直接促进肾硬化;②增加肾小球内压和系膜细胞机械应激,促进肾纤维化;③增加黏附分子ICAM-1等的表达,促进炎症细胞浸润。因此控制CKD患者血压是保护肾功能的首要方法,必须严格控制并达到降压目标。尤其是那些伴有蛋白尿的患者出现高血压时,往往是在肾小球病变基础上,又增加了肾动脉硬化性病变,形成肾功能急剧减退的恶性循环。

(2)目前国内成人参照国际高血压学会的推荐,对肾脏病患者高血压控制的要求为:蛋白尿<1g/24h,理想的降压目标为130/80mmhg,平均动脉压应控制在<97mmhg;蛋白尿>1g/24h者应更严格,控制在125/75mmhg,平均动脉压应控制在<92mmhg。

(3)在肾脏病中高血压的产生,传统观点认为主要与钠水潴留和RAS激活有关,近来的研究表明:伴随肾功能不全的交感神经系统功能增强也与肾病高血压有着明显的关系。阻断肾脏向中枢神经系统传送冲动的神经,可以防止血压的升高和CKD的进展。

三、蛋白尿对肾损害进展的影响

大量实验研究显示,蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志,而且作为一个独立的致病因素参与肾脏疾病的进展,

(1)MDRD和REIN研究的结果表明,对于蛋白尿<1g/日的CKD患者,每年GFR下降速度为3~4m1/min;而对于蛋白尿>3g/日的CKD患者,每年GFR下降速度达7~14m1/min。对于大量蛋白尿而未合并高血压的CKD患者,尽管每年GFR下降速度为7m1/min,但是这一速度对于轻度肾功能损害的患者而言,若不及时处理,大约在7年内可进展至终末期肾衰。RENAA1等研究结果亦表明,蛋白尿是肾功能进展的最危险因素之一。

(2)与蛋白尿相关的肾损害进展机制主要有肾小球足突上皮细胞损害向肾小球硬化进展以及由蛋白尿引起的进行性肾小管间质损害。肾小管上皮细胞超负荷重吸收白蛋白所引起的直接毒性作用,间质炎症损伤,上皮细胞转分化以及纤维化调节失衡等是肾小球对蛋白质通透性增高,继而导致小管间质损害的主要发病机制,在CKD进行性发展过程中有不可忽视的重要作用。

(3)肾小管间质纤维化(TIF)几乎是所有CKD进行性发展的共同通路,是蛋白尿肾脏病损害的主要病理基础。肾间质纤维化可作为肾功能恶化的一个十分准确的预测指标,肾间质纤维化的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切。有学者报告在肾纤维化的发生过程中,36%的新增纤维细胞来源于肾小管上皮细胞转分化。

(4)然而在微小病变型肾脏病中,虽然有大量蛋白尿出现,并没有肾脏纤维化的证据,其预后也相对良好。在美国,高血压肾硬化是导致终末期肾病的常见疾病之一,但该病的蛋白尿并不显著。因此,蛋白尿并不能解释肾脏病进展的全部问题,有待进一步研究。

四、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)对CKD迁延的影响

CKD时存在全身/肾脏局部的RAAS兴奋,在CKD迁延进展中起着关键性作用,后者对于CKD的慢性进展更为重要,其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在肾脏中的含量比血液循环中高1000倍。

(1)在CKD时,RAAS异常活化在疾病的进展中起着重要作用,除血流动力学作用(导致肾小球高压力、高灌注、高滤过)之外,还具有多功能细胞因子的作用(如生长因子、促纤维化、促炎症作用等),刺激系膜细胞增殖、细胞外基质(ECM)增加及炎性细胞浸润。血管紧张素Ⅱ增多不仅是高血压的主要原因,还与炎症、氧化应激、血栓形成、血管新生等肾损害进展的机制相关。

实验研究已经证实,应用ACEI可以降低肾梗阻模型中生长因子、细胞因子等的表达减轻肾组织纤维化的程度;临床大规模、多中心研究如ApRI、RENAA1、pRIME等均证实,RAS阻断药物除了可以起到很好的降压作用外可以降低蛋白尿,延缓肾功能恶化的进展,还对许多与本病相关的脏器如心、脑、血管具有保护作用。因而在选择治疗肾病高血压的药物中,应尽量将RAS阻断药物包括在内,这是降压治疗的关键。

(2)早在20世纪70-80年代,在临床上已经发现正常血钾的CKD病人醛固酮水平升高,而且肾功能损害最严重者,醛固酮水平最高,提示醛固酮有促使CKD迁延进展的作用。一些研究提示:①在完全阻断RAS的背景下,注射醛固酮可以促进肾脏基质增生;②众多CKD中,血浆肾素活力(pRA)、AngⅡ水平虽正常,但醛固酮水平仍明显上升,可达10倍以上;③如该动物切除肾上腺而补充糖皮质激素,其高血压、蛋白尿及残余肾实质病变明显轻于肾上腺素未切除者;④给自发性高血压大鼠应用ACEI治疗可以降低血浆醛固酮水平、减少尿蛋白排泄、减轻肾小球和血管损害,而应用ACEI后再给醛固酮灌注可以加重肾脏损害;⑤近年来也有研究证实,醛固酮可以刺激血管内膜纤溶酶原激活物抑制剂(pAI-1)的产生,减少细胞外基质的降解,促进细胞外基质积聚,纤溶酶原激活物抑制剂(pAI-1)本身是致组织纤维化的因子之一。

阻断醛固酮已逐渐成为延缓CKD迁延机制的一个热点,显然也应当成为研究其可能参与心血管进展的一个热点。近年实验发现,醛固酮受体拮抗剂依普利酮(ep1erenone),除拮抗醛固酮产生降压作用外,还可改善由醛固酮诱发的肾损伤。

(3)血管紧张素转化酶2(ACE2)是RAS系统内具有AngⅡ反向作用的一种关键酶,其高表达有益于心血管疾病的恢复。新近在自发性高血压大鼠模型上观察到,ACE2的激活剂不但具有降血压和逆转心血管重塑的作用,还可减轻肾纤维化,有望成为新型降压药用于抗CKD高血压。

五、血脂代谢障碍与CKD的迁延

CKD病人常出现血脂代谢紊乱,这些异常可以是造成肾脏病基本病因所引起的,如糖尿病、肾病综合征、缺血性肾病等;也可以因肾脏致病后或接受多种治疗后所致,例如大量蛋白尿以后肾上腺皮质激素应用及腹膜透析后等。

(1)脂质异常与CKD迁延的确切关系尚不完全明确,但与下列事实有关:严重肥胖病常伴局灶性肾小球硬化;遗传性脂质代谢障碍病人又常伴随有肾小球硬化和肾功能不全。研究发现巨噬细胞、系膜细胞和肾小管细胞可以产生反应性氧自由基,氧化脂蛋白、氧化的低密度脂蛋白可以刺激炎性和致纤维化的细胞因子的表达和引起细胞凋亡,这些经修饰的脂蛋白又可以产生反应性氧自由基,进一步氧化修饰脂蛋白,结果是大量的巨噬细胞侵入,产生大量细胞外基质和更多的细胞凋亡,导致组织的损伤。

(2)近年来的研究证实,他汀类药物降低胆固醇预防动脉粥样硬化、稳定粥样斑块等作用已十分明确,之外还有其他作用,包括改善内皮细胞功能、促进纤溶、抗栓活力及调节T细胞和B细胞的功能等。他汀类药物还可降低血清多种黏附因子水平。最近的研究表明他汀类降脂药即f1-羟[基]-13-甲[基]戊二酸单酰辅酶A抑制剂可以延缓CKD迁延进展,增加内皮依赖的NO释放、减少内皮细胞凋亡、干扰1D1的氧化、抑制炎症细胞因子和趋化因子的表达、降低C-反应蛋白(C)Rp的水平、抑制Ⅶ因子活性和V因子激活等,表现出改善内皮功能、促进毛细血管新生、抗氧化、抗炎和抑制血栓形成等降脂外效应。

(3)他汀类药物肾脏保护作用主要通过他汀类抑制Ras和Rho GTp酶的类异戊二烯化、增强内皮一氧化氮合酶(e)NOS活性以及降低炎性反应等作用,从而实现抑制系膜细胞和ECM增生、降低肾小球单核/巨噬细胞浸润、抗间质纤维化效应,可减低蛋白尿、减轻肾组织的损伤和纤维化,延缓CKD的进展。

六、慢性缺氧对CKD进展的影响

低氧状态与CKD慢性进展日益受到重视。CKD时因肾小管周围毛细血管减少和局部RAS兴奋,造成肾小管-间质缺血、缺氧状态,引发肾小管细胞损伤以及坏死、凋亡,及肾素依赖性高血压的启动;激活小管细胞和浸润的巨噬细胞释放多种细胞因子,诱导发生致炎[如血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化因子(MCp-1)、细胞间黏附因子(ICAM-1)]、促纤维化[(TGF-β1、血小板衍化生长因子(pDGF)、I1-1、TNF-α、纤维蛋白原活化抑制物(pAI-1)等];同时,血管内皮损伤和浸润的炎性细胞释放组织因子,激活内/外源性凝血机制,促进肾内凝血;凝血酶通过蛋白酶活化受体pRA-1介导,激活肾固有细胞和浸润的炎性细胞释放趋化因子、促炎因子,导致系膜细胞增殖和ECM增生。

干预的重点主要是如何增加管周毛细血管的密度以及扩张小管-间质小血管,改善其血流供应。近年的动物实验有了可喜的进展。观察到外源性给予VEGF,可增进毛细血管的修复,提高管周毛细血管的密度,减轻肾脏纤维化,改善肾功能。

临床上目前主要是应用ACEI/ARB类药物,抑制RAS兴奋并凭借其血流动力学作用和非血流动力学作用,达到扩张出球小动脉,改善小管-间质缺血、低氧状态。此外,纠正贫血和抗凝治疗亦有益处。

七、环氧化酶在CKD进展中的作用

环氧化酶(COX)在肾脏疾病时升高,通过促进前列腺素的增加和激活RAS,加速肾功能的恶化。如非甾体抗炎药(吲哚美辛)通过阻断环氧化酶COX-1和COX-2途径,可减少肾组织中TGF-β、TNF-α、MCp-1、I1-1、I1-10等系列促炎因子和CTGF、osteopontin的表达,以及增加BMp-7表达,减轻肾组织纤维化,肾次全切除模型中研究发现:用选择性COX抑制剂SC58236以显著降低次全切除肾动物模型的蛋白尿;并通过减少肾素、TGF-β、Ⅲ、Ⅳ型胶原的表达,显著减少次全切除肾后肾小球的硬化。

八、其他

(1)新近发现一些药物在动物实验中有抗纤维化、抗炎、抗氧化、抗增殖等作用,用于临床有延缓CKD迁延进展潜在价值,如降糖新药罗格列酮(rosig1itazone)在对FSGS动物模型的治疗中显示出潜在的抗纤维化作用;抗肿瘤药甲磺酸伊马替尼(imatinib mesy1ate,格列卫)可抑制pDGF受体,从而抑制由其介导的细胞行为,正在试用于抗肾纤维化;多效的三环类抗忧郁药阿密曲替林(amitripty1ine)在动物实验中也显示出在抗炎、抗肾纤维化方面具有潜在的肾保护作用;促红细胞生成素(E)pO已被普遍用于CRF时贫血的治疗,新近在单侧输尿管结扎动物模型中观察到,EpO及其衍生物氨甲酰促红素(carbamy1ated-erythropoietin,CEpO)能够减轻肾间质炎性反应和间质纤维化程度,显示出肾保护作用,值得进一步研究。

(2)国内学者在延缓CKD慢性进展方面也作出了贡献。近年来实验室和临床研究表明,中药单剂大黄酸、冬虫夏草具有肾保护作用,已应用于CKD临床治疗。最近有报道采用尾静脉注入小片断RNA(siRNA)可有效地沉默结缔组织生长因子(CT-GF)的基因表达,成功地防止了慢性同种异体移植物肾病大鼠肾纤维化的发生,另在慢性CsA肾病大鼠模型上观察到持续给予小剂量尿激酶后,肾间质纤维蛋白沉积减少以及炎性反应减轻。

(3)内皮素受体拮抗剂、各种有效抗氧化剂、各种已在临床上应用并被证实有效的中药有效成分,以及治疗肾病中所合并的各种症状(包括代谢紊乱如电解质紊乱、蛋白质代谢紊乱以及提高透析效率、质量的生物膜、透析液、透析方法)的药物等也同样重要,低蛋白饮食在CKD迁延中也起一定的作用,高蛋白饮食可以通过增加肾小球毛细血管压力、增加蛋白尿、增加钠负荷等途径促进CKD。临床研究也表明低蛋白饮食可以延缓CKD迁延进展。

总之,针对上述途径综合治疗,可望延缓CKD迁延进展。目前虽然对于CKD的治疗已有明显进步,但还远远不够,临床实际应用的治疗药物仍有限。一些新的生物成分(如肝细胞生长因子、Smad7、Angiostatin、骨成型蛋白7)和新的治疗靶点[I1-20、COX-2、hIF-1α、活化的凝血酶纤溶抑制物、过氧化物酶体增殖物激活剂受体γ(ppARγ)]等等,随着研究的深入,必将会进一步拓宽延缓CKD迁延进展的治疗领域。