第31章 慢性肾脏疾病迁延机制 第33章 药物治疗学

第32章 药物性肾病

一、概述

药物性肾损伤(drug-induced rena1injury)或药物相关性肾脏病(drug-associated rena1disease)是由不同药物及其代谢产物导致肾脏结构或功能损伤,具有相应临床表现和病理特征的一组疾病。

随着生物技术发展,各种新药的不断涌现,药源性疾病的不断上升趋势已成为近年来疾病谱变化的一个重要现象。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)不良事件报告系统(Adverse Events Reporting System,AERS)的统计数据显示(1998-2005年),美国严重药物不良事件(adverse drug event,ADE)病例数呈逐年上升趋势,2005年报告的ADE例数是1998年时的2.6倍,其中致死性ADE增加了2.7倍。与国外相比,我国的药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)报告系统尚不完善。但2005年全国收到的ADR报告例数即较2000年增加了10倍多,防治形势不容忽视。肾脏是药物代谢的主要脏器之一,也是药物损伤的主要靶器官之一。近10多年来,药物性肾损伤发生率呈上升趋势,据统计,药物因素参与的ARF占所有病因引起ARF的28.9%~39.4%,已成为急性肾衰竭(acute rena1fai1ure,ARF)的首要病因。目前可引起肾脏损伤的常见药物类型中,最主要的仍为抗生素,约占39%~54%。非甾体抗炎药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、某些中草药物等也比较常见。此外,由于影像技术的发展,含碘造影剂所致的ARF也有增高趋势。

二、药物性肾损伤的易感因素

1.肾脏易感性

肾脏是多种药物或其代谢产物的主要排泄途径,由于肾脏本身结构及功能的特点,在对药物的滤过、分泌、重吸收等代谢过程中,均易遭受药物肾毒性作用的损伤。

(1)肾血流量丰富:肾脏是体内血流灌注量最多的脏器之一,每分钟承受的血流量达心输出量的20%~25%。药物随血流进入肾脏的量相对较大,受药物肾毒性作用影响也大。

(2)肾小球因素:药物进入肾脏后,由于肾小球滤过屏障结构的特点,药物与肾组织接触面积大,除直接毒性作用外,还易使免疫复合物等大分子物质沉积,造成肾脏免疫损伤。肾小球系膜本身具有吞噬和清除毒物和异物的功能,但也可产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。

(3)肾小管因素:肾小管上皮细胞对许多药物具有分泌和重吸收功能,药物易在细胞内蓄积,损伤小管细胞;维持肾小管浓缩功能的逆流倍增机理,使肾小管腔内药物浓度随小管液的浓缩大大升高,尤其在髓质乳头部,药物及其代谢产物浓度显著提高,毒性作用增强。另外,肾小管的酸化功能使某些药物的溶解度改变,易结晶析出沉积,阻塞管腔。

(4)肾脏高代谢:肾脏组织代谢率高,多种酶作用活跃,易将一些药物降解为毒性的代谢产物,损伤肾脏;而且肾脏的高代谢状态,耗氧量大,在缺血缺氧时,对药物肾毒性的易感性较高。

2.人群易感性

尽管肾脏易感因素存在,但并非所有患者在用药后会发生肾损伤,个体的差异使一部分患者更易受药物毒性影响,引起肾脏损伤。

(1)基础肾功能不全或既往存在肾脏病史:基础肾功能不全的患者,肾脏对药物的转运、代谢及排泄能力均减弱,药物的消除半衰期延长,蓄积的药物在肾脏的毒性增强;另外,严重肾功能不全的患者体内往往毒素蓄积,水、电解质和酸碱平衡紊乱,各器官系统可出现功能性或器质性改变,导致药物的体内过程发生显著变化,如生物利用度降低、药物分布容积改变、及肝脏对药物的还原反应和水解反应减慢等,均可增加药物的毒性作用。而既往存在肾脏病史的患者,尤其是肾病综合征的患者,由于大量血浆蛋白的丢失,药物与之结合率降低,游离型药物浓度增加,加大了药物中毒的危险率;另一方面,游离型药物不易经肾小管排泄,蓄积体内,也使药物中毒危险加重。

(2)老年患者:一般来说,老年患者更易发生药物性肾损伤,这与老年患者肾脏的结构和功能有关。结构上,老年期的肾脏逐渐萎缩,肾单位数目减少,肾动脉普遍硬化,肾小球透明变性及基底膜增厚;肾小管上皮细胞脂肪变性及灶状萎缩、管腔扩张。功能上,肾血流量及肾小球滤过率逐年降低、肾小管浓缩和稀释功能减退、酸化功能障碍、肾脏的储备功能明显下降,药物转运、代谢及排泄能力随之减弱;此外,老年人因免疫功能低下、脏器衰老,常同时存在多种慢性疾病,用药机会和种类多,容易发生药物性肾损伤。据意大利Modena大学附属医院报告,在过去的30个月期间确认的药物引起的急性肾功不全中,65岁以上的老年人占到79%。

(3)患者机体状态:患者存在循环血流量不足如脱水、休克、心衰、创伤、败血症、大出血、大手术后等;因服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素受体抑制剂(angiotensin receptor b1ocker,ARB)、非甾体抗炎药(nonsteroida1anti-inf1ammatory drugs,NSAIDs)、利尿剂等存在肾血流灌注不足状况;患者存在内皮功能紊乱疾病,如糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病等,伴有水、电解质和酸碱平衡紊乱,多系统衰竭等,以上机体状态均可致药物代谢受阻,在体内蓄积,血药浓度及肾内药物浓度增高,肾毒性增加。

(4)过敏体质或遗传因素:过敏体质或有药物过敏史的患者,用药过程中容易发生由变态反应介导的药物变态反应,导致肾脏损伤。这类损伤与药物剂量无关的,可能与遗传因素有关。有研究发现,肼屈嗪和青霉胺引起的抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophi1cytop1asmic antibody,ANCA)相关性肾病与h1A-DR3有密切关系,提示这类药物引起的药物性肾损伤可能存在遗传易感因素。

(5)药物不合理应用:包括药物使用剂量过大,药物疗程过长,多种药物联用,尤其是两种或两种以上肾毒性药物并用,药物配伍不合理,抗生素滥用及在缺乏安全信息的情况下使用新药等,均可致肾毒性作用发生的危险明显增加。

三、药物对肾脏损伤的机制

1.直接肾毒性

该损伤机制易发生于代谢活跃而药物又易浓缩的肾小管处。药物通过氧化应激等多种机制损及小管细胞膜,改变膜的稳定性和完整性;通过胞吞作用在溶酶体蓄积,溶酶体超出承受破裂后释放出酸性水解酶和大量药物分子,造成其他细胞器(如线粒体)严重损伤,重要酶活性受抑;另外,氧自由基及钙离子细胞内流增多,启动细胞凋亡机制,最终导致小管上皮细胞损伤。这可能是药物性肾损伤主要表现为急性肾小管坏死的主要机制之一;损伤后的小管上皮细胞可“转分化”为肌成纤维细胞,释放的细胞因子或其他炎症介质,可导致肾间质内细胞外基质(extrace11u1ar matrix,ECM)合成增加,降解减少,造成肾间质纤维化。这可能是药物性肾损伤发展至终末期肾病(end stage rena1disease,ESRD)的重要机制之一。直接肾毒性机制与药物剂量及持续用药时间密切相关,致病药物常见的有抗生素(氨基糖苷类、头孢菌素类、黏菌素E、万古霉素、两性霉素B等)、造影剂、某些中药(如含马兜铃酸的中药)等。

2.免疫机制

药物及其代谢产物可作为抗原或半抗原与体内蛋白质结合成全抗原,触发主要由T细胞介导的,部分有体液因素参与的免疫反应。药物参与形成的免疫复合物可在肾小球基底膜或血管处沉积,激活补体系统引起损伤,损伤的细胞又形成新抗原,致使自身抗体形成。某些药物可与肾小管抗原结合或沉积在间质导致免疫反应;某些药物与肾小管基底膜(tubu1ar basement membrane,TBM)结合,刺激产生抗TMB抗体,诱发免疫反应;这些免疫反应均可致肾小管间质、肾小球损伤,或血管炎病变。此类损伤与药物剂量无关,致病药物常见的有β内酰胺类抗生素、利福平、丙硫氧嘧啶等。

3.血流动力学改变

一些药物如ACEI/ARB、NSAIDs、环孢素A、利尿剂等可致肾血管收缩或肾血流量减少,肾小球滤过率急剧下降而导致急性肾衰竭。

4.肾内梗阻

一些药物如磺胺、甲氨蝶呤、阿昔洛韦等由于在肾内溶解度低,易形成结晶沉积,致肾小管梗阻,造成肾后性ARF。某些他汀类降脂药、海洛因、乙醇等可致横纹肌溶解引起急性横纹肌溶解症,产生的肌红蛋白除对肾脏有直接毒性作用外还可因堵塞小管间质,引起肾后性ARF。

5.其他

某些药物可引起溶血性尿毒症综合征(hemo1ytic uremic syndrome,hUS):如环孢素A、他克莫司、丝裂霉素,还有新近的抗血小板药物如噻氯匹定、氯吡格雷等可因直接损伤内皮细胞而导致hUS。

四、药物性肾损伤的类型

药物性肾损伤的常见类型包括急性肾小管坏死,急、慢性间质性肾炎,各类肾小球微血管病变等,其中急性肾小管坏死(acute tubu1ar necrosis,ATN)及急性间质性肾炎(acute interstitia1nephritides,AIN)最为常见,发生率达18.3%。

1.药物所致肾小管损伤

药物所致的肾小管损伤可通过直接毒性作用,如氨基糖甙类药物、头孢菌素、两性霉素B、万古霉素、含碘造影剂、重金属(汞、铅等)、顺铂、某些中药(含马兜铃酸的药物)等;也可通过非毒性作用(如肾内梗阻机制)损伤小管,常见药物有渗透性利尿剂、扩容剂、磺胺类药物、阿昔洛韦、甲氨蝶呤、某些他汀类降脂药等。

(1)氨基糖苷类

氨基糖甙类抗生素是肾毒性作用最大的一类抗生素,其中以新霉素肾毒性最大,其次是庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素,链霉素最轻。据统计,此类药物引起的ARF目前仍占到药物性ARF的10%~20%。以庆大霉素为例,其在血液中多呈游离状态,原形可自由通过肾小球滤过膜,在肾小管处(主要是近端小管)不断蓄积、发挥持续毒性作用,致上皮细胞不可逆损伤和坏死。一般,首次给药潜伏期为2天~2月,80%在用药3周内起病,再次给药潜伏期为3~5天。临床早期表现为尿酶和低分子量蛋白增加(尿蛋白一般小于1.0g/d)。随着药物剂量及治疗时间的增加,血肌酐及尿素氮水平进行性升高,临床上常见非少尿型急性肾衰竭,个别可表现为少尿型急性肾衰竭。主要病理改变为急性肾小管坏死,包括肾小管肿胀,刷状缘脱落,小管上皮细胞空泡变性、坏死或凋亡以及肾间质水肿,炎细胞浸润等。电镜下可见肾小管上皮细胞内初级与次级溶酶体数量及体积明显增加,大量髓样小体形成。

治疗上以预防为主,早期诊断,及时停药。用药时需注意剂量和疗程,由于该药为剂量依赖性,且有持续抗菌作用的抗生素后效应(post-antibiotic effect,pAE),故目前推荐的使用量为1次/日,使用时间最好不要超过14天。但目前发表的至少5项Meta分析得出的结论均认为,该用量并不能减少相关性ARF的发生,故使用剂量还需进一步商榷。补充钙剂可能与该药物竞争性阻断钙通道,起到减轻其肾毒性的作用。钙通道拮抗剂同样因为阻断钙通道可防止氨基糖苷类肾毒性。另外,最近的研究表明使用抗氧化剂如维生素E、维生素C、硒剂、普罗布可及去铁胺等药物,对氨基糖苷类药物引起的肾损伤可能有保护作用,但这些药物目前仅局限于动物研究,临床上尚无使用报道。对重症ARF,必要时应透析治疗。大多数患者可在3~4周恢复正常,极少数患者可转化为慢性肾衰竭。

(2)阿昔洛韦

在抗病毒药物导致的肾脏损伤中,阿昔洛韦是最常见的药物之一,国外文献报告肾损伤发生率约12%~48%。2009年1月国内发布的药品不良反应信息通报显示,2006年9月-2008年11月,国家药品不良反应监测中心收到有关阿昔洛韦的不良反应/事件报告4430余例,其中ARF的不良反应/事件报告达63例。

阿昔洛韦为嘌呤核苷类抗病毒药,临床主要用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病。它的血浆白蛋白结合率较低,静脉注射时约45%~79%以原形从肾脏排泄,微溶于尿液,在尿生理ph值状态下最大溶解度仅为2.5g/1,因此,当血容量不足、尿液浓缩或快速静脉注射、药物浓度配制过大时更易形成结晶、阻塞肾小管,造成肾脏损伤。阿昔洛韦所致的肾脏损伤主要表现为:ARF、肾绞痛以及血尿等,其中ARF约占64.7%,一般在用药后24~48小时发生,约38%~50%的患者在停药后肾功能完全恢复正常。仅少数患者需血液净化治疗,血液透析对其清除率为40%~60%。

由于在阿昔洛韦所致ARF的报告中发现,有74.6%的病例存在不合理用药的情况。因此重视用药规范是避免或减轻该药导致肾损伤的关键。建议使用该药时需严格掌握适应证,避免大剂量静脉给药、滴注速度过快、浓度过高,避免与其他肾毒性药物配伍使用,给药之前需充分水化,对于原有肾功能不全的患者应减少用量。

(3)他汀类药物

他汀类药物最严重的副作用为急性横纹肌溶解症,单药使用的发生率在0.1%~0.5%。这可能与他汀类药物过度抑制胆固醇的合成,引起骨骼肌细胞细胞膜稳定性丧失,从而导致横纹肌溶解,细胞内容物如蛋白、离子、酶等物质释放入血和从尿中排出有关。其典型临床表现为肌无力,肌肉压痛,并有肌酸磷酸激酶升高达正常上限的10倍以上,严重者可伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾衰竭及高钾血症,甚至引起死亡。根据影响细胞存活的潜在毒性的实验研究表明,同等剂量的3类他汀类药物中,洛伐他汀毒性较大,辛伐他汀次之,普伐他汀最小。贝特类降脂药引起肝功能异常者多见,但亦有报道发生横纹肌溶解症。一旦发现横纹肌溶解症状或血清CK明显升高者,应及时停用他汀类药物;对合并肾损伤者,应立即补液、碱化尿液、利尿,有条件者尽早行血液净化治疗,可能有助于肾功能的改善。有患者曾因联合应用洛伐他汀、益多脂和非诺贝特,用药1个月后出现急性横纹肌溶解症并ARF,经血液净化和对症治疗后好转。

2.药物所致肾间质损伤

急性间质性肾炎

药物引起的急性间质性肾炎发生率占到ARF的3%~15%。可引起AIN的药物很多,其中以β-内酰胺类抗生素,主要是青霉素、半合成青霉素、第1代头孢菌素类等及NSAIDs最为常见,其他如利福平、别嘌呤醇、利尿剂、抗惊厥药、h2受体拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁,部分中药以及新近发现的环氧合酶(cyc1ooxygenase),COX-2抑制剂罗非考昔及质子泵抑制剂如奥美拉唑、泮托拉唑等也可能导致AIN。免疫机制是药物所致肾间质损伤的主要机制之一。药物性AIN的临床表现多样,无特异性,病情也轻重不一,发病时间一般在药物治疗2周后出现,但是如果治疗前曾有这种药物或类似物过敏史时,可能会迅速出现ARF。大多数患者表现为非少尿型ARF,少尿型ARF患者占20%~50%,多见于老年高危患者。尿液检查可见选择性蛋白尿(1g/d)、肉眼或镜下血尿,无菌性白细胞尿,若尿中嗜酸性粒细胞增多,对诊断有重要意义。另外,还可伴肾小管功能的损伤,若在近端小管可见肾性糖尿、氨基酸尿等表现;在远端小管可见低比重尿及肾小管酸中毒等表现。病理上多见肾间质水肿,T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和浆细胞等炎症细胞浸润,以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。另外,NSAIDs、利福平、噻嗪类利尿剂、奥美拉唑等药物还可见非坏死性肉芽肿形成;甲氧西林、苯妥英钠、别嘌呤醇等可见IgG和补体沿肾小管基膜线状沉积。既往认为药物性AIN很少累及肾小球,但近年的研究发现,NSAIDs引起的AIN可伴发膜性肾病、新月体肾炎等,临床表现为典型的肾病综合征。药物性AIN患者一般预后较好,停药后肾功能可逐渐恢复。大约有1/3患者需急诊透析治疗,但很少部分需长期依赖透析治疗。另外,有研究发现,长期大剂量服用NSAIDs和镇痛药的患者更易进展为ESRD。若患者肾功能损伤超过3周未恢复,或病理显示间质纤维化、肉芽肿形成或小管萎缩,也提示预后不良。对于是否需要激素治疗尚存争议,目前研究多为小样本非随机对照研究,且激素的用法、剂量、疗程均无定论。有研究显示,疾病进展时短期(4周内)应用激素(泼尼松1mg/kg/d)能够减少ARF的持续时间,加速肾功能恢复。但目前唯一的一个较大样本的随机对照回顾性研究显示,激素治疗与非激素治疗对AIN患者肾功能并无显著性差异,对预后无明显影响。

(2)慢性间质性肾炎

药物引起的慢性间质性肾炎(chronic interstitia1nephritides,CIN)多见于长期服用药物引起的剂量依赖性肾组织病变。引起CIN的药物中,以镇痛剂、NSAIDs最为常见,其他如某些金属制剂(锂、汞、铅等)、环孢素A,及某些含马兜铃较多的中药也可引起CIN。目前确定的发病机制尚不清楚。内皮素-1的释放和一氧化氮的减少及转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的增加可能与之有关;其主要肾脏病理改变为肾间质慢性纤维化进展伴小动脉闭塞和小管塌陷、灶状萎缩,淋巴细胞、单核细胞浸润;免疫荧光下肾组织无免疫球蛋白和补体沉积。不同药物所致的CIN可表现特殊的病理改变。镇痛剂所致的CIN可伴发肾乳头坏死;马兜铃所致的CIN可见Bowmans囊的囊状扩张;环孢素A所致的CIN可见特征性小动脉至微动脉中膜(平滑肌层)的变性。锂剂所致的CIN可见皮质和髓质囊肿或扩张,局灶节段肾小球硬化,及足细胞足突融合等。该病常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病;逐渐出现肾小管功能损伤的特点如多尿或夜尿增多,低比重尿,部分患者还可出现低钾性或失钠性肾病,或肾小管酸中毒。尿检见无菌性白细胞尿、选择性蛋白尿,以及肾小球功能进行性减退。部分患者可出现高血压及贫血,贫血发生早,与肾功能损伤程度不一定平行。B超检查肾脏常缩小。镇痛剂所致的CIN,还可伴发肾乳头坏死或尿路(肾盂、输尿管或膀胱)移行上皮细胞癌,临床表现为肉眼血尿,肾绞痛,尿中排出坏死肾组织,甚至诱发急性肾衰竭。而锂剂所致的CIN,可伴发肾性尿崩症。最近的研究认为,这可能与锂可以下调集合管水通道蛋白2和水通道蛋白3以及上皮钠通道亚单位,降低机体对抗利尿激素的敏感性,并可扰乱内髓尿素氮转运体UT-A1和UT-B,导致小管浓缩功能减弱有关。对于药物所致的CIN,目前治疗的关键仍是以预防为主,避免长期滥服药物。对已确诊的患者及时停药并给予对症处理后,少数轻症病人肾功能可相对稳定或一定程度好转,但是,多数患者肾功能仍持续进展,直至进入ESRD需进行透析或肾移植治疗。

3.药物所致肾前性氮质血症

药物所致的肾前性氮质血症主要与肾脏血流动力学改变有关,常见药物有NSAIDs、ACEI/ARB、神经钙调蛋白抑制剂(如环孢素A),以及不合理使用利尿剂、造影剂等。

(1)非甾体抗炎药(NSAIDs)

NSAIDs是临床常用药物,由它引起的肾损伤发生率也较高,仅次于氨基糖苷类抗生素。Grifin等报告,1799例年龄大于65岁的ARF患者中,18.1%的患者与使用NSAIDs有关。在所有药物性所致的ARF中更达37%。NSAIDs引起肾前性氮质血症的机理主要与花生四烯酸代谢有关。NSAIDs能抑制环氧化酶活性,从而抑制前列腺素(如pGI2及pGE)合成,使后者维持肾血管扩张的应降低或消失,引起肾小血管、尤其入球小动脉收缩,肾血流量减少,肾小球滤过率下降,最终导致肾前性氮质血症;目前也有一些研究认为NSAIDs还可能通过免疫机制,激活T、B淋巴细胞,以改变毛细血管的通透性。NSAIDs所致的肾前性ARF,肾组织病理学检查正常。一旦停药,肾功能可迅速恢复到原有水平,一般无需透析治疗。由于NSAIDs作用的COX可分为存在于细胞膜上的COX-1和炎症刺激等时诱导的COX-2,近年来开发的选择性COX-2抑制剂可选择性抑制炎症部位pG的生成而不影响COX-1,认为与以往的NSAIDs相比不易导致肾前性氮质血症。但最近的研究显示,在有效血容量下降或者存在急性或慢性肾脏疾病时,COX-2抑制剂也会导致GFR的下降,认为COX-2可能平时就表达于肾脏,对肾脏的稳态维持具有重要作用。所以应用选择性的COX-2抑制剂时也需要注意。

(2)血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂(ACEI/ARB)

ACEI/ARB近十余年来广泛应用于心、肾疾病的治疗,已成为目前降低血压、减少蛋白尿、延缓慢性肾衰竭进展的有效药物之一。应用中所引起的血清肌酐水平升高是其主要副作用之一,机制主要是通过抑制血管紧张素Ⅱ合成,阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用,选择性抑制肾小动脉收缩,由于对于出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉,肾小球滤过率明显下降,肾灌注不足而导致肾脏损伤。ACEI/ARB所致的肾前性氮质血症常出现在用药1~2周内,临床可无症状,仅表现为肾功能异常,严重者可出现少尿或无尿,该损伤大多数是可逆的,一般在停药后2~4周内肾功能可恢复。该病的发生往往与临床医生未能严格掌握用药指征及未能及时发现潜在易感因素有关。因此在使用该类药物前需确定患者是否存在易感因素,包括双肾动脉狭窄和孤立肾或移植肾动脉狭窄者;肾动脉血栓形成;肾内小动脉或微动脉病变;有效血容量不足(利尿剂或胃肠道水份丢失等致脱水)以及严重充血性心力衰竭等。对于血肌酐大于265μmo1/1(3mg/d1)的中重度肾功能不全患者,是否仍能应用ACEI类药物认识尚未统一,有资料报道,此时应用(尤其原已用ACEI者继续应用)ACEI仍能有效地延缓肾损伤进展,不过,ACEI用量需相应减少,必须高度警惕高钾血症发生。2005年国内发表的《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》也指出,用药头两个月血肌酐可轻度上升(升幅30%),为正常反应,无需停药;但是,如果用药过程中血肌酐上升过高(升幅30%~50%),则应停药,并努力寻找肾缺血病因设法解除,假若肾缺血能被纠正且血肌酐恢复正常,则可再用药,否则不宜再用。并建议该类药物需从小剂量开始应用,然后逐渐加量至起效,用药头两个月,宜每1~2周检测1次肾功能及血钾变化。其他如环孢素A、他克莫司可通过刺激血管紧张素(angiotensin,AT)Ⅱ、血栓素A2、白三烯和内皮素的产生,抑制内皮源性一氧化氮的产生和释放,促进血管收缩,导致肾脏灌注压下降,引起肾前性氮质血症。一些渗透性造影剂或者渗透性利尿剂则通过改变渗透压,引起血容量下降,肾灌注不足,也可导致肾前性氮质血症。

4.药物所致肾小球损伤

药物所致的肾小球损伤主要由免疫机制介导,导致足细胞损伤,肾小球滤过膜功能受累。临床上可表现为单纯蛋白尿或蛋白尿伴血尿、高血压、肾小球滤过率下降,即肾炎综合征;若足细胞损伤明显,产生大量蛋白尿,可进展为肾病综合征;肾脏受累明显者,可表现为急进性肾小球肾炎(rapid1y progressive g1omeru1onephritis,RpGN)。病理改变上最常见的是膜性肾病(membranous nephropathy,MN),与特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)不同的是,药物相关性MN基底膜呈节段性改变,某些区域甚至无明显钉突形成,电镜也提示损伤处于较早阶段(I期和Ⅱ期)。而且,研究还发现激活C1q能力最强的IgG3在药物相关性MN的表达远高于IMN,提示在发病机制上两者可能完全不同。金盐和D-青霉胺是临床上用于治疗类风湿关节炎的常用药物,也是导致膜性肾病发生的常见药物。

(1)金盐:金盐所致的蛋白尿或肾病综合征发生率分别为30%及2%~5%,其中90%的NS患者为膜性肾病改变。金盐相关性MN与服用剂量及疗程均无相关性,有研究显示肠外服用金盐较口服更易发生蛋白尿。在停止金盐治疗后4~18个月,大部分患者的蛋白尿可消失,但也有约1/3的患者缓解不完全,长时间遗有蛋白尿,加用激素或免疫抑制剂对预后没有影响。

(2)D-青霉胺:D-青霉胺所致的肾小球损伤蛋白尿出现较晚,一般在用药2~18个月后发病,也有报道在开始服用D-青霉胺10年后才出现。50%的患者临床表现为肾病综合征,其中85%的病理改变为膜性肾病。D-青霉胺所致的肾脏损伤与服用剂量及服用时间均呈正相关,并认为若D-青霉胺每日用量大于250mg,可迅速引起蛋白尿。另外,h1A-DR3和h1A-B8抗原阳性患者对D-青霉胺相关性MN的易感性高,研究显示h1A-DR3阳性患者D-青霉胺相关性MN的发生率是h1A-DR3阴性患者的32倍。类风湿关节炎患者的血IgG和IgA低下也是重要的易感因素之一。多数患者的蛋白尿于停药后6个月内逐渐缓解,加用激素可加速其恢复,但也有部分病例恢复缓慢,或病变持续进展至ESRD的发生。

(3)也有报道称,布西拉明、大剂量应用卡托普利可导致膜性肾病的发生。由于药物相关性MN病理改变往往较轻,光镜检查易忽略,故对合并NS的病例应进行电镜观察,以期发现上皮下的沉积物,早期干预。

(4)除膜性肾病外,NSAIDs、锂盐、喹诺酮类等可导致微小病变型肾病;帕米磷酸盐、海洛因等可导致局灶节段性肾小球硬化,利福平可引起肾小球脏层上皮细胞增生,形成新月体结构(即新月体性肾炎)等。同种药物也可引起不同的肾小球损伤,如干扰素(interferon,IFN)-α可引起微小病变、局灶节段肾小球硬化伴脏层上皮细胞增生,新月体性肾小球肾炎及膜性肾病等多种病理改变。总体来说,较特发性肾小球肾炎,药物相关性肾小球肾炎的临床表现大多较轻,一般停药后即可缓解,预后也较理想。

5.药物所致肾微血管损伤

药物引起的肾血管性病变主要包括ANCA相关肾炎及溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTp)肾损伤。很多药物可引起ANCA阳性小血管炎,其中研究最为深入的是丙硫氧嘧啶;TTp/hUS属于血栓性微血管病,是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累的急性临床综合征,肾脏是主要受累器官。目前可引起TTp/hUS的常见药物包括:①免疫抑制剂:环孢素A、他克莫司、莫罗单抗-CD3等;②抗肿瘤药物:丝裂霉素、喷司他丁、顺铂和博莱霉素等;③抗血小板药物:噻氯匹定、氯吡格雷等;④其他:干扰素、某些激素类药物等;

(1)丙硫氧嘧啶

丙硫氧嘧啶(propy1thiouraci1,pTU)是治疗甲亢的常用药物。该药自1993年Do1man等首先报道可诱发ANCA阳性血管炎后,已被国内外许多病例所证实。最近的研究显示用pTU治疗的甲亢患者中,ANCA阳性率可达22.6%。pTU所致的ANCA阳性小血管炎与性别、年龄无关,非剂量依赖性。发病自服药开始后3天至13年不等,临床表现与非药物相关的ANCA阳性小血管炎相似,尚无特异的实验室诊断。但最近的研究发现,药物相关的ANCA阳性小血管炎患者中抗髓过氧化物酶(mye1operoxidase,MpO)抗体阳性率要远高于抗蛋白酶3(proteinase,pR3),还可以检测到包括抗核抗体、IgM型抗心磷脂抗体、抗组蛋白抗体在内的多种抗体成分,认为该病是针对多种ANCA靶抗原(pR3、h1E、1F、CG、AE4)的多克隆B细胞激活的自身免疫反应,至于这种自身免疫反应如何触发目前尚不清楚。肾脏是该病最常受累的器官之一(67%),多数表现为RpGNⅢ型,也可表现为血尿、蛋白尿。肾脏病理改变以局灶坏死性新月体肾炎为主要特点,光镜下局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死、新月体形成,纤维素样坏死性动脉炎;免疫荧光下肾小球及血管壁无或仅有少量免疫复合物沉积。

在治疗上,及时停用pTU至关重要,大多数患者尤其是肾损伤早期患者(非新月体性肾炎)停药后,肾功能一般均可缓解,并伴ANCA滴度下降或转阴。对于肾损伤严重患者(新月体性肾炎)则需应用甲基泼尼松龙和环磷酰胺强化免疫抑制治疗,必要时还可予血液透析、血浆置换等手段治疗。关于免疫抑制治疗的持续时间以及是否需要进行维持缓解的治疗,目前还没有明确的结论,但目前普遍认为其疗程短于原发性小血管炎的治疗。

(2)环孢素A

环孢素A(cic1osporin A,CsA)是目前器官移植及治疗其他免疫性疾病广泛使用的免疫抑制剂,10%~40%的服用者可出现肾毒性,是其临床应用的主要副作用,这其中TTp/hUS的发生率达3%。CsA可直接损伤血管内皮细胞,致内皮细胞空泡样变,同时增加血小板聚集,增加TXA2和vWF因子的释放,促进内皮细胞和单核细胞释放凝血活酶,减少内皮细胞产生活化的蛋白C(凝血调节蛋白依赖性)利于肾脏微血管血栓形成,发生TTp/hUS。CsA相关性TTp/hUS一般发生在治疗后第一年,因此,在患者CsA应用期间需严密监测血环孢素A浓度及肾功能情况。

(3)丝裂霉素

应用丝裂霉素的患者中2%~10%可发生TTp/hUS,特别是累积剂量达30mg/m2以上或超过一个疗程的肿瘤患者及与其他药物如5-氟尿嘧啶合用时,更易发生。丝裂霉素对内皮细胞有直接毒性作用,肾脏病理表现为肾小球硬化、系膜溶解、毛细管内血栓以及动脉内血栓形成和纤维素样坏死。丝裂霉素相关性TTp/hUS常发生于首次用药后1年或末次用药后4~8周,呈剂量相关。一旦发生,预后不佳。治疗以血浆置换、类固醇激素、免疫抑制剂(如长春新碱、小剂量环磷酰胺)等为主,但治疗效果目前还有争议,可能对部分患者有效。

(4)抗血小板药物

抗血小板药物如噻氯匹定及氯吡格雷均有报道可致TTp/hUS,但并不多见(发生率为1∶1600)。关于其发病机制,目前尚不清楚。有研究认为,这类药物可阻断血小板表面的二磷酸腺苷受体,从而抑制血小板糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受体的亲和力构型表达,使纤维蛋白原和超大vWF多聚体结合;另外,这类药物可产生vWF蛋白清除酶(ADAMTS-13)的自身抗体,使vWF蛋白清除酶的活性片段缺失,导致vWF在血循环中堆积,促进血小板凝聚,引起血栓和血管内皮损伤。抗血小板药物所致的hUS/TTp通常在药物使用后3天~2周内发病,肾脏病理可见肾小球和血管腔内微血栓形成,内皮肿胀,内皮下增宽,内皮下有颗粒样电子致密物沉积。治疗上及时停药是关键,病情严重者,可予血浆置换,但疗效尚需进一步临床试验证实。

五、药物性肾损伤的诊断

药物性肾损伤的诊断往往很困难,目前并无特异性检测手段,容易误诊、漏诊。因此,临床诊断中对肾损伤原因不明者需详细询问用药史包括特定的药物种类、药物应用的剂量、疗程、用药与肾损伤发生的间隔时间、停药后肾损伤的恢复情况等;患者临床表现也多为非特异性,主要依靠排除性诊断,肾活检病理有助于确诊;目前研究的可用于早期反映肾脏损伤的基因学或蛋白组学标志物,如血清(cystatin C)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophi1ge1atinase-associated 1ipoc1in,NGA1)、肾脏损伤分子-1(kidney injury mo1ecu1e-1,KIM-1)等,可能有助于更早地发现肾脏损伤,但目前尚处于小规模临床研究阶段,还需在多中心、更大规模的研究中验证其临床效能。

六、药物性肾损伤的防治

(1)尽可能避免可能产生药物性肾损伤的各种危险因素,根据患者肾功能状况及其他危险因素情况酌情用药。

(2)严格掌握适应证,尤其是要严格掌握抗生素的适应证。杜绝滥用抗生素。确定合适的药物剂量、给药时间及给药途径。尽量选用肾毒性小或无肾毒性药物,避免两种或两种以上肾毒性药物同时或短时间内相继应用。

(3)药物应用期间对某些药物可进行药物浓度检测,密切观察尿量、尿常规,尿酶、肌酐等指标,以早期发现肾损伤。

(4)应用某些药物时应采取预防措施.如水化、碱化尿液。一旦发现有肾功能损伤的征象应立即减量或停药,并及时对症处理,必要时进行透析治疗;用药前应对病人及其家属充分履行告知义务,详细说明所使用的药物的不良反应,以避免日后产生医疗纠纷。