第32章 药物性肾病 第34章 自身免疫性疾病发病机制

第33章 药物治疗学

自身免疫性疾病治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素类药物、改变病情抗风湿药、抗细胞因子治疗等。

一、非甾体抗炎药

非甾体抗炎药(nonsteroida1anti-inf1ammatory drugs,NSAIDs)因其抗炎、镇痛、解热的功效在临床上广泛应用。NSAIDs的化学分类不同,但它们的共同特性是通过抑制前列腺素h合成酶(prostag1andin h synthase,pGhS)即环氧合酶(cyc1ooxygenase,COX)的活性来阻断前列腺素的产生而发挥作用。

近年,通过阐明前列腺素的生物合成途径,对NSAIDs的临床效应有了更进一步的了解。同时发现了COX有2种主要的异构体:COX-1和COX-2。二者均可利用花生四烯酸产生前列腺素h2,进而生成具有生物活性的前列腺素类产物(前列环素、血栓素A2以及前列腺素D2,E2和F2等),这些产物对胃肠道、心血管、肾血管、肺及免疫系统、中枢神经系统和生殖系统等均有一定影响。其中COX-1在绝大多数组织中持续表达,介导基本的生理功能(如保护胃肠黏膜内层、限制胃酸分泌、血小板聚集等);COX-2则由炎症诱导,负责病理状态下(如急、慢性炎症时)前列腺素的合成。由于COX-2依赖性的前列腺素会增加外周疼痛感受器的敏感性并作用于骨髓导致中枢痛觉过敏,其大量生成是导致痛感增加的重要原因。因此,抑制COX-2可起到抗炎镇痛和抗高热效应。此外,COX-2还参与血压调节、肾功能、溃疡以及伤口愈合等过程。为此问世了特异性抑制COX-2的NSAIDs,它们特异性抑制COX-2可阻断炎症部位前列腺素的产生,同时保留了经由COX-1作用的在其他特定组织(主要是血小板和胃十二指黏膜)的产物。见图8-1。

按照对COX两种同工酶不同的抑制作用,NSAIDs可大致分为:

(1)COX-1特异性抑制的药物,如小剂量阿司匹林。

(2)COX非特异性抑制的药物,如吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生、布洛芬、双氯芬酸等。

(3)COX-2选择性抑制的药物,如美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸等。

(4)COX-2特异性抑制的药物,如塞来昔布。

通过抑制COX-2发挥抗炎镇痛作用

1.非甾体抗炎药的临床应用

(1)抗风湿作用:长期以来,NSAIDs广泛应用于风湿性疾病的对症治疗,如类风湿关节炎、痛风性关节炎、急性风湿热、特综合征、强直性脊柱炎、骨关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎等多种急、慢性关节炎,以及多种软组织风湿病等,可有效地缓解骨关节及软组织的疼痛、触痛、晨僵、肿胀、积液等炎症表现,但不能根治炎症,不能防止组织损伤、关节的破坏和失能。

(2)镇痛作用:适用于轻度到中度的疼痛,如头痛、牙痛、肌肉骨骼和关节痛、轻度创伤、产后痛、月经痛等,治疗量不引起欣快感(吗啡类镇痛药常有),不影响其他感觉,不致嗜睡,不改变脑的警觉机制,无麻醉性,长期应用无耐受性和依赖性。

(3)退热作用:该药可以使过高的体温下降,对正常体温影响甚微。其解热作用是中枢性的,最明显的作用是通过出汗而降温,但其解热作用也不完全依靠汗的挥发。

(4)抑制血小板凝集:阿司匹林现已成为一种十分著名的抗血栓药物,它可使心肌梗死后的总死亡率有所降低,阿司匹林的抗凝血效果对不少风湿病也有不可低估的作用,因为一些严重的风湿病,如系统性红斑狼疮、类风关、硬皮病等都呈血液高凝状态,抗凝治疗有助于改善病情。除了阿司匹林外,大多数非甾体抗炎药都有抑制血小板聚集的作用。

2.非甾体抗炎药应用的建议

2008年8月,ACR的NSAIDs应用特别组在Arthritis &Rheumatism上发表了“应用选择性与非选择性NSAIDs的建议:ACR白皮书。该文总结了过去十几年中关于选择性与非选择性NSAIDs的临床经验和教训,以期为临床实践提供指导性的建议。具体建议如下:

(1)关于药物功效问题

如果患者与医师同意应用NSAIDs药物缓解关节炎疼痛,但患者对某一药物没有反应时,可以试用其他NSAIDs,因为一些患者对各种NSAIDs的反应有所不同。如果患者有发生NSAIDs毒性反应的低危因素,应首先应用最便宜药物的最低有效剂量。低剂量的NSAIDs比较高剂量的NSAIDs更安全。如果不考虑毒性问题的因素,目前尚无充分的证据表明某种NSAIDs药物优于其他NSAIDs。

(2)关于药物毒性问题

如果患者与医师同意应用NSAIDs(非选择性或选择性)缓解关节炎疼痛,应告知患者潜在的药物毒性作用并进行相应的监测(全血细胞计数、肾功能、肝功能及血压)。如果患者为保护心血管正应用阿司匹林,应避免使用选择性及非选择性NSAIDs,因为这些药物联用会增加胃肠道出血的危险。如果患者已知晓风险后仍想联用,则应加用质子泵抑制剂(ppI)或米索前列醇。如果是正服用阿司匹林的中、高度心血管风险患者,患者与医师均认为需持续缓解关节炎疼痛,应首先选择对乙酰氨基酚或萘普生。选择性NSAIDs及其他非选择性NSAIDs与心血管危险增加相关。注意,间断使用萘普生或使用低剂量萘普生(不会抑制血小板聚集反应)也可能产生心血管危险。如果患者正服用低剂量阿司匹林预防心血管事件,应避免持续应用布洛芬。因为阿司匹林与布洛芬之间有潜在的药物相互作用,会降低心血管保护作用。其他非选择性NSAIDs与阿司匹林间可能也存在类似的相互作用,但目前证据不足。尚未发现选择性NSAIDs与阿司匹林抗凝效应之间的相互作用。如果患者有胃肠道出血的危险因素,在使用NSAIDs时应联用米索前列醇或ppI。这些药物将减小患者胃肠道出血的危险。如果患者有肾功能不全,应避免应用选择性与非选择性NSAIDs。如果患者肝脏功能减退,应慎重考虑选择性与非选择性NSAIDs的风险。尽管NSAIDs的严重肝毒性反应十分少见,但NSAIDs可能会导致肝功能异常。肝脏疾病的患者应避免应用双氯芬酸。如果患者应用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝,或有血小板减少症,应避免应用非选择性NSAIDs,因为它们可能增加出血的危险。

二、糖皮质激素

糖皮质激素(g1ucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,其特征是包括21个碳原子的典型固醇结构,其代表为皮质醇。正常人体内每天皮质醇的分泌量约为20mg,由下丘脑-垂体轴(hpA)通过促肾上腺皮质激素(ACTh)控制,具有24小时的生物节律特点,凌晨血浓度最低,随后血浓度升高,上午8点左右血浓度最高。

糖皮质激素已被广泛应用于风湿病患者的治疗。糖皮质激素类药物通过多种机制对多种原因导致的炎症(免疫因素、机械因素、化学因素和感染刺激物)均有抑制作用。其抗炎作用表现在对免疫调节蛋白和免疫调节细胞的抑制,具体机制包括:减少炎症渗出;降低炎症调节因子的产生和效能;减少炎症细胞向炎症部位的聚集;抑制炎症细胞的活化。总而言之,糖皮质激素类药物抑制细胞免疫甚于抑制体液免疫。糖皮质激素应用于风湿病的治疗是鉴于它对免疫系统的作用。

1.糖皮质激素的治疗

所有自身免疫性及炎症性疾病均可应用糖皮质激素控制其活动性,最常见的有系统性红斑狼疮、系统性血管炎、(皮)肌炎、类风湿关节炎等。需注意的是,经典糖皮质激素应用禁忌证(包括严重精神疾病、活动性溃疡及新近胃肠手术、糖尿病、妊娠期、重症高血压、耐药性细菌及真菌感染不能控制者和水痘、皮质醇增多症、骨质疏松等),在治疗风湿性疾病时则变为相对禁忌证,根据患者病情可酌情应用糖皮质激素。但应遵巡规范化为基础的个体化治疗原则。

RA的糖皮质激素治疗:RA是唯一的一种在开始和维持阶段以低剂量糖皮质激素作为辅助治疗的疾病。这种治疗的基本理论是RA病人可能伴有相对性的肾上腺功能不全。糖皮质激素10mg/d的剂量能很大程度上缓解活动性RA病人的症状;许多病人在功能上依赖于这种治疗而坚持长期使用。2002年发表了对首次使用DMARDs的早期RA病人给予泼尼松龙治疗的安慰剂对照实验结果,显示能明显抑制放射学上关节破坏的进展。也有糖皮质激素对放射学的关节破坏影响的负面研究。由于近十年糖皮质激素导致的骨质疏松与胃肠道并发症(如果糖皮质激素联用NSAIDs)已能更有效的控制,所以泼尼松龙对早期RA的关节保护作用是一个有趣的发现。但是仍然存在许多疑问,例如:与大剂量甲氨蝶呤或TNF-α阻断剂相比,糖皮质激素的效果如何,糖皮质激素的疗程多长和剂量如何,RA病人长期应用糖皮质激素治疗的最终结果尚不明确。

2.糖皮质激素应用的建议

糖皮质激素的不良反应取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现不良反应。主要不良反应包括。糖皮质激素常见的副作用系统副作用骨骼骨坏死、肌病、骨质疏松胃肠道消化性溃疡(与NSAIDs联合)、胰腺炎、脂肪肝免疫系统感染倾向、迟发性超敏反应受抑制心血管体液潴留、高血压、动脉硬化加剧、心律失常眼青光眼、白内障皮肤皮肤萎缩、紫纹、瘀斑、伤口不愈合、痤疮、水牛背、多毛症内分泌库欣综合征表现、糖尿病、脂代谢紊乱、食欲增加和代谢增加、电解质紊乱、hpA-轴抑制、性腺抑制行为失眠、精神病、情绪不稳、认知障碍为发挥糖皮质激素的治疗效果,减少其可能产生的副作用,建议:

(1)清晨给药、隔日疗法,尽量减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。

(2)制定最好的糖皮质激素撤药方案:一方面要避免疾病的复发;另一方面要防止慢性下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制所导致的氢化可的松的缺乏;撤药方案取决于病人的个体差异、疾病活动度、药物的剂量和疗程以及个体对糖皮质激素敏感性的临床反应。一旦疾病已经得到控制,高剂量的泼尼松必须降低至15mg/d以下。患者接受泼尼松治疗的剂量如果高于30mg/d,剂量可以以5~10mg/周逐渐降低。当剂量低至20mg/d时,剂量应以2.5~5mg/(2~4周)的速度降低;当剂量降到10mg/d或以下时,并以1mg/月的速度逐渐撤出或维持。

(3)糖皮质激素的副作用与剂量和治疗的持续时间相关。接受糖皮质激素>5mg/日>3月者:监测骨密度水平,接受预防治疗:钙剂+维生素D+双膦酸药物。

(4)加用糖皮质激素节约型药物:对于大部分炎症性风湿性疾病,包括S1E、血管炎、RA和肌炎,常采用糖皮质激素与其他免疫调节药物的联合治疗,如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A和环磷酰胺(特别是对于系统性血管炎)。但风湿性多肌痛是例外,仅用糖皮质激素治疗。如果公认联合治疗的效果优于单用糖皮质激素治疗(例如系统性血管炎)或该病对大剂量糖皮质激素相对抵抗(例如炎性肌病),就应该及早采用联合治疗。这些免疫调节药物被称为糖皮质激素节约型药物。

(5)病灶内和关节腔内注射糖皮质激素。减少全身糖皮质激素的应用。

(6)不少风湿病学专家采用长期持续低剂量糖皮质激素治疗炎性风湿性疾病,而不是采用间断治疗。因为许多风湿病学专家和患者都经历过如下情况:在取得满意治疗效果后停药,而在停药1~6个月后爆发性复发。

(7)监测副作用并作相应处理。

三、改变病情的抗风湿药

改变病情的抗风险药(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)曾经被作为治疗RA的二线用药。而对RA病人应该尽早进行DMARDs治疗已经成为目前风湿病学界的共识。此类药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、硫唑嘌呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯、雷公藤等。

1.甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)在风湿性疾病(特别是类风湿关节炎)的治疗中至关重要。由于MTX具有抗增殖的作用,在过去的20年里,它作为改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎和其他多种风湿性疾病。

MTX在风湿性疾病中发挥作用的机制尚未完全阐明。治疗效果可能得益于:通过抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofo1ate reductase,DhFR)拮抗叶酸、抑制其他叶酸盐依赖性酶(如AICAR转甲酰酶)、免疫抑制特性或抗炎作用。MTX在体液免疫中的作用包括降低血清IgG、IgM、IgA的水平,在体外抑制IgM型类风湿因子合成,在体内降低IgA和IgM型类风湿因子水平。MTX在细胞因子产生和激活中发挥多种作用。在体外,抑制I1-1活性,还可使I1-6、I1-8、可溶性TNF受体和可溶性I1-2受体水平下降。最近有研究发现,MTX和来氟米特在体内和体外均可抑制中性粒细胞的趋化性。自从1972年hoffmeister报道了MTX治疗RA的一些经验并在1983年对此进行了更加详细的报道。这些观察结果使得80年代中期出现了许多双盲、对照的研究,从而确立了MTX作为RA治疗的首选药物。MTX已成功用于治疗其他风湿性疾病,如Fe1ty综合征和合并粒细胞淋巴细胞综合征的RA,RA的皮肤血管炎,成人Sti11病,系统性红斑狼疮,不危及生命的韦格纳肉芽肿和大动脉炎,使用MTX治疗风湿性多肌痛未见临床疗效。

关于MTX在风湿性疾病治疗中的建议:

(1)MTX应用前包括:MTX不良反应相关危险水平(如饮酒等)的临床评估、患者教育、AST、A1T、血清白蛋白水平、肌酐水平、全血细胞计数、胸部X片、血清hIV/hBV/hCV感染标志。

(2)MTX首次口服剂量为(10~15)mg/周,如果患者临床反应好且可以耐受,可每2~4周增加5mg,最大剂量(20~30)mg/周。如果患者疗效较差或不能耐受,可考虑胃肠外途径给药。

(3)每周至少5mg叶酸与MTX联合应用,效果更加。

(4)初次使用MTX或MTX剂量增加时,AST、A1T、肌酐水平、全血细胞计数监测频率为1~1.5月/次,待用药剂量和患者各项指标稳定后可延长检测时间为1~3月/次,患者每次就诊时需要接受不良反应和危险因素等临床评估。

(5)当患者A1T/AST水平高于正常上限3倍以上时,需立即停止MTX。患者A1T/AST水平恢复正常后可重新开始小剂量MTX治疗。

(6)在MTX用药安全的基础上,MTX可长期使用。

(7)对无DMARDs用药史的患者,单用MTX具有更好疗效/风险比。当MTX单一治疗难以控制病情时,可与其他DMARDs联合治疗。

(8)MTX作为一种“激素节制剂”,还可用于巨细胞动脉炎的治疗。此外,MTX用于系统性红斑狼疮和(幼年)皮肌炎的治疗也有一定的疗效。

(9)对接受选择性矫形外科手术的RA患者,术前可不停用MTX。

(10)妊娠3个月前,男女方都需要停用MTX;妊娠期和哺乳期禁用MTX。

2.来氟米特

来氟米特是一种新的异唑衍生物,是批准用于治疗RA的最新合成的DMARD。

其作用机制包括:

(1)抑制嘧啶的从头合成途径,使淋巴细胞的增殖停止在G1期,抑制淋巴因子的合成与分泌,从而抑制淋巴细胞介导的细胞体液免疫反应。

(2)抑制蛋白酪氨酸激酶的活性,在信号转导早期阻止T细胞的活化。

(3)抗炎作用,可通过下调内皮细胞和单核细胞黏附分子的表达,抑制外周血单核细胞的跨内皮细胞游走,减少单核细胞在炎症部位的聚集。

(4)阻断TNF2α依赖的NF2kB的活化和基因表达。可抑制转录因子NF2kB的活化、防止已活化的NF2kB对基因转录的影响,抑制由基因调控的I121、TNF等细胞因子的表达。

(5)抗病毒作用,主要通过干扰核苷酸包壳的形成阻断病毒颗粒的组装,发挥抗病毒作用。可防治巨细胞病毒对体外细胞如人脐静脉内皮细胞、成纤维细胞的感染;另外对单纯疱疹病毒等也有治疗作用。

来氟米特于1985年最早应用于RA的治疗。结果表明本药可延缓和阻止RA骨关节的破坏,改善临床症状,提高生活质量。Smo1en等观察显示,患者在服用本药4周后,主要指标改善均明显优于柳氮磺胺吡啶和安慰剂组。Strand等进行的为期1年的临床研究表明,来氟米特治疗RA的总有效率达52%。国内关于来氟米特治疗RA的报道也很多,疗效与上述结果相似。Baitimore等选择来氟米特治疗20例多种治疗方法无效的狼疮性肾炎合并活动性关节炎的患者,前3天的负荷量为100mg/d,其后的维持量为40mg/d。患者每3个月随访1次,结果表明30%患者迅速取得完全缓解。崔太根等应用来氟米特联合糖皮质激素治疗增殖性狼疮性肾炎,总有效率80%,完全缓解率40%。患者各项指标(尿蛋白、血浆白蛋白、血肌酐、S1EDAI)均有明显改善。结论:来氟米特联合激素诱导增殖性狼疮性肾炎缓解疗效显著,耐受性好。章海涛等选择2004年6月至2005年8月经诱导治疗获得临床完全缓解的122例1N患者,探讨来氟米特在1N维持治疗中的疗效及安全性,并与雷公藤总甙进行比较。结论:在维持治疗超过6个月的患者中,来氟米特维持治疗的疗效与雷公藤总甙相当,对月经的影响明显低于雷公藤总甙组,来氟米特组皮疹的发生率明显高于雷公藤总甙组,因而退出研究的比例高于雷公藤总甙组,其在维持缓解期的长期疗效及安全性有待更长期的观察。近年Reich等选用来氟米特治疗重症关节型银屑病,方法为来氟米特100mg/d,1~3d,随后改用20mg/d维持。结果显示治疗3个月后,疾病活动程度明显好转,皮损及关节症状明显改善。

3.柳氮磺胺吡啶(su1fa1azine,SSZ)

柳氮磺胺吡啶作为一个广泛使用的改善病情抗风湿药使用了30多年,它被FDA和ACR推荐用于类风湿关节炎、银屑病关节炎和其他的脊柱关节病、幼年型类风湿关节炎。1999年Weinb1att荟萃分析了1983-1995年间RA患者用SSZ双盲安慰剂对照试验,结果提示所有的观察指标SSZ疗效优于安慰剂。SSZ联合MTX、羟氯喹或MTX联合来氟米特成为治疗RA的常用和有效的方案。SSZ对银屑病关节炎的外周关节炎有效,对血清阴性脊柱关节病患者的外周关节炎有效,而不是中轴关节病变有效。不良反应一般在服用后2~3个月内出现,主要有肝功能异常、皮疹、消化不良,偶见白细胞、血小板减少。对磺胺过敏者禁用。

4.抗疟药

抗疟药有氯喹和羟氯喹两种治疗风湿性疾病的作用机制尚有争议。关于抗疟药的作。

可能干扰巯-二硫化物交换反应抗疟药的临床应用:

盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、儿童皮肌炎均有一定的疗效。该药起效慢,起效时间2~4个月,至少连服6个月无效后才能宣布无效,有效后可减量维持。不良反应包括视网膜病变、心肌和骨骼肌损伤、血液系统异常、皮肤黏膜色素沉着、胃肠反应。

(1)硫唑嘌呤

硫唑嘌呤在自身免疫性疾病中的确切作用机制还不清楚。硫唑嘌呤减少循环池的淋巴细胞数,抑制淋巴细胞增殖、抗体产生、单核细胞产生、自然杀伤细胞的活性以及细胞和体液免疫。硫唑嘌呤最常用于系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病的维持治疗,但很少用于治疗类风湿关节炎。其最突出副作用是存在骨髓抑制,目前知道,大多数硫唑嘌呤引起的严重骨髓抑制患者,其TpMT的活性低或无。

(2)环磷酰胺

环磷酰胺有细胞毒作用、免疫抑制作用和抗炎作用。环磷酰胺治疗自身免疫性疾病的机制尚未阐明。有研究表明,本药可以影响细胞和体液免疫的所有成分,但对体液免疫反应的抑制作用比对细胞免疫的影响大。主要作用于B细胞而发挥免疫抑制作用,可减少免疫球蛋白产生和降低血清中免疫球蛋白浓度。对T细胞的作用主要表现为选择性抑制Ts淋巴细胞,诱导Th淋巴细胞。有研究证明,环磷酰胺对CD4+T细胞的抑制作用具有剂量依赖性。小剂量的环磷酰胺主要抑制CD8+细胞,对CD4+细胞无明显抑制作用,而大剂量环磷酰胺则可显著抑制CD4+细胞,对CD8+细胞的抑制作用并不增强。环磷酰胺可用于治疗包括系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性血管炎、贝赫切特病、系统性硬化合并肺间质病变和肺动脉高压、类风湿关节炎等多种风湿病。环磷酰胺的不良反应有骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺功能抑制、增加肿瘤发生率(其相对危险系数为4.2)、消化道反应等。

(3)环孢素

环孢素A可阻断白介素(I1)2转录,抑制T细胞活化,有较广泛的免疫抑制作用。主要作用在免疫反应的诱导期,即抗原识别和克隆增殖阶段,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。其优点为无骨髓抑制作用。目前已越来越多地试用于重症治疗重症类风湿关节炎、狼疮性肾炎、皮肌炎伴肺间质病变、贝赫切特病的眼部病变、其他血管炎等多种自身免疫病。研究显示,他们均可减少狼疮性肾炎患者尿蛋白,改善肾功能。但对于改善整体病情活动度以及改善低补体血症的疗效,目前尚不肯定。在膜性肾病治疗中,CyA可起到减少激素用量的作用,但对该类患者进行二次肾活检时,并未发现病理学指标的改善。另外,有文献报道,CyA对难治性S1E皮疹有效。但其不良反应有:肾毒性、肝损、高血压、胃肠反应、齿龈增生、多毛和脱毛等。

(4)霉酚酸酯

霉酚酸酯是一种新型的抗代谢免疫抑制剂。其作用机制是抑制活化的淋巴细胞增殖、抑制B细胞增殖抑制抗体、阻断细胞表面黏附分子合成、抑制非特异性免疫反应。目前应用于治疗红斑狼疮性肾炎、系统性血管炎、结节性脂膜炎、自身免疫性溶血性贫血等。

四、抗细胞因子治疗

近年来,各种风湿病的免疫病理生理学基础的深入研究和生物药剂学的发展为风湿病生物治疗提供了可能。这些药物是以与疾病的病因学和病程维持相关的特异性免疫反应组成部分为作用靶点。抗细胞因子治疗能实质性的改善疾病的症状和体征,以及阻止疾病进展。

现已获得美国FDA批准的治疗RA的生物制剂可以分为以肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(I1-1)为靶向的生物制剂,还有多种生物制剂目前尚处在研究和开发阶段。

1.TNF-α和以TNF-α为靶向的生物制剂

TNF-α是活动性RA滑膜中的主要细胞因子之一,主要由滑膜巨噬细胞产生。TNF-α与成纤维细胞、内皮细胞和其他炎性细胞表面的TNF-α受体结合,诱导其他炎症细胞因子的产生,激活内皮细胞表达黏附分子,将白细胞趋化至关节内引起关节炎症;TNF-α还能促进滑膜巨噬细胞、成纤维细胞、破骨细胞和软骨细胞合成金属蛋白酶,抑制软骨蛋白多糖的合成,造成骨和软骨的破坏。因此,TNF-α在RA的炎症过程中起着枢纽的作用,这也是将它作为阻断病情进展的靶向治疗的原因。目前已获准上市的TNF-α靶向生物制剂有etanercept、inf1iximab和ada1imumab。一项长达5年的开放、持续的研究显示etanercept对未接受过其他DMARDs治疗的RA患者3年后ACR20,50和70有效率分别为78%,51%和27%。3个月时DAS评分从5.1下降至3.0,3年时下降到2.6,且严重感染和恶性肿瘤的发生率未发生变化。TEMpO试验比较MTX、etanercept及两者联合治疗RA1年后患者功能、健康相关的生活质量、病人对药物疗效的满意度,显示了联合用药的有效性。Best study试验以IFX(inf1iximab)+MTX起始治疗早期RA患者4年后,51%停用IFX并维持临床疗效(平均35个月)(DAS≤2.4),17%患者停用所有药物,疗效维持4年且关节破坏进展不大。提示IFX+MTX是有效的诱导缓解治疗手段,可改变早期RA疾病进展。DBpCRCT中中提示阿达木单抗治疗组的病人更少出现新的组织破坏。都能更加显著地减轻由ACR-20疗效标准所测出的症状和体征,同时也能更好地改善机体功能。

2.I1-1和以I1-1为靶向的生物制剂

I1-1和TNF-α一样也是炎症反应的重要介质之一。I1-1可引起局部和全身的生物反应。I1-1可引起其他细胞因子的增多,如TNF-α、I1-6和I1-8等。I1-1和TNF-α在动员破骨细胞和阻止骨形成所致骨量减少方面都发挥了重要作用。目前通过FDA批准的重组人I1-1RA是Anakinra。Anakinra可减少滑膜T淋巴细胞和吞噬细胞的数目,降低血管内皮细胞分泌的细胞黏附分子水平。临床研究发现Anakinra虽然也能延缓放射学关节病变的进展,但不如TNF-α拮抗剂。

3.炎症细胞靶向治疗

目前有几种B细胞靶向治疗方法,包括CD20单克隆抗体(rituximab),抗B细胞活化因子和B淋巴细胞刺激因子(B1YS)。利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种嵌合体抗CD20IgG1单克隆抗体,当与其他化疗药物联合使用时,能有效治疗复发性和难治性淋巴瘤。目前有一项24周的治疗难治性的RA提示RTX联用MTX和糖皮质激素疗效显著。A1bert等在2003年,应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性S1E患者,其中6例临床症状有改善,3例达到持续临床缓解,2例发生hACA(人抗嵌合物反应)。最近,来自09年第十届欧洲风湿病联盟会议报告,卡尔波塔斯(Karpouzas)等研究显示,利妥昔单抗可显著降低难治性S1E患者的病情活动指数(S1EDAI),并可使56%患者达到维持期缓解(有效期>6个月)。还有试点研究的报道,如治疗特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血显示一定疗效。

4.尚处于研究阶段的生物制剂

以I1-8为靶向的生物制剂;以I1-6家族为靶向的生物制剂;以Th-1细胞相关性炎症细胞因子为靶向的生物制剂;以巨噬细胞移动因子为靶向的生物制剂;以T细胞为靶向的生物制剂;以整合素为靶向的生物制剂等。

可以说生物制剂的出现对自身免疫性疾病的治疗产生了很大的影响,尤其是RA。但是,人们在关心疗效的同时,也十分关注它的安全性。从目前的报道来看,生物制剂的不良反应主要集中在:(1)感染尤其对结核的易感性或潜在结核活动危险增加,故应估计每例患者潜在结核的可能性,应做皮试及拍X线胸片。乙肝和丙肝活动病人视其活动性慎用。还可引发机会性感染,如李斯特菌病、球孢子菌病或组织胞浆菌病,但机会性感染发生率极低。或许因其发生率极低,尚未证实它们高于其他改善病情药或糖皮质激素。(2)淋巴瘤:慢性炎性疾病本身如高度活动性RA或AS患者的淋巴瘤发病率增加。在AS患者中TNFBA增加恶性肿瘤危险的可能性尚存争议。使用TNFBA的RA患者与用其他药物的RA患者对比,前者似乎淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤)危险增加2~5倍。这可能是由于使用这些制剂的患者病情较重和病程较长,他们有较高的淋巴瘤发生危险。没有可靠的证据提示TNFBA增加其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。许多大样本对比观察资料未证实RA患者使用TNFBA后增加实体瘤的发生率。处于高恶性肿瘤危险的患者(如吸烟者)或慢性阻塞性肺病患者有可能增加肺癌发生危险。(3)充血性心力衰竭。(4)脱髓鞘病变。(5)系统性红斑狼疮样综合征等。

目前,由21个国家的143名风湿病学和生物学专家,经过总结临床经验,查阅近10多年来259篇有关生物制剂临床应用的文献和讨论,最后对已在国外受到热烈推崇的肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(inf1iximab、etanercept和ada1imumab)、I1-1抑制剂(anakinra)、共刺激阻断因子(abatacept)及抗CD20单抗(rituximab)在类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(psA)临床应用的适应证、疗效、不良反应以及其他有待研究的问题发表了《2006生物制剂治疗风湿病最新共识》。该共识对进一步规范生物制剂治疗,寻求最佳疗效,防范不良事件以及尽可能节省经费将起积极推动作用。