第33章 药物治疗学 第35章 心肺脑复苏的研究进展

第34章 自身免疫性疾病发病机制

自身免疫性疾病,顾名思义,是指机体对自身成分发生免疫应答从而导致的一类疾病。正常机体免疫系统对自身成分不产生免疫应答,即对自身抗原成分具有“自我识别”的能力,我们称之为自身免疫耐受,一旦机体的这种免疫耐受状态因为各种原因被打破,机体的免疫系统将对自身成分发生免疫应答,导致组织损伤。这就好比一个国家的军队系统,它对外抵抗外来抗原入侵,对内可清除衰老死亡的细胞物质或者突变细胞及变异抗原,如果它对自身正常抗原产生攻击,自身免疫应答就产生了。过去曾认为自身耐受是绝对的,后来的研究表明,正常的机体内也存在自身免疫,机体内存在极微量的自身抗体,体内的抗独特型抗体实际上也是一种自身抗体,它们在调节外来抗原所诱发的免疫反应中起到重要作用。那么,自身耐受、自身免疫及自身免疫性疾病的关系如何,有哪些因素参与了自身免疫性疾病的发病?下面我们分别论述。

一、免疫耐受的形成与维持

免疫耐受可分为中枢耐受和外周耐受,中枢耐受指的是T细胞和B细胞在胚胎期或者未发育成熟之前,遇到自身抗原形成的耐受,其部位主要发生在胸腺和骨髓;而外周耐受,指的是发育成熟的T细胞和B细胞,遇到自身或外源性抗原,不产生免疫应答,主要部位在外周免疫器官和组织,即脾脏和外周淋巴组织。

1.中枢耐受机制

T细胞在胸腺中发育,当发育至表达TCD-CD3阶段时,TCR与胸腺微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽MhC分子复合物呈高亲和力结合,引发程序性细胞死亡,即细胞凋亡,导致克隆清除;同样,B细胞发育到其细胞表面表达mIgM-Ig α/Ig β的BCR复合物阶段,当他们在骨髓或外周与自身抗原呈高亲和力结合时,也导致克隆清除。如胚胎期或出生后胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷,则容易导致免疫失耐受。例如,有些人发生Fas或Fas1基因突变,胸腺的基质细胞不表达功能性Fas或Fas1,则这种导致克隆清除的凋亡程序发生障碍,自身免疫性淋巴细胞对自身组织发生反应,出生后即容易发生系统性红斑狼疮。

2.外周耐受形成的机制

如前所述:外周T细胞克隆的TCR对自身抗原具有高亲和力,当自身抗原浓度高时,经过抗原提呈细胞提呈,导致克隆清除;如外周自身抗原浓度低,经抗原提呈细胞提呈的抗原浓度不足以活化相应的初始细胞,则会出现自身应答的T细胞与其抗原并存的局面,称之为免疫忽视。需要注意的是:在某些情况下,这些免疫忽视的自身反应性T细胞,会因为感染或其他因素使抗原提呈细胞活化,诱导免疫应答。如小鼠的实验性过敏反应性脑脊髓炎(experimenta11y a11ergic encepha1omye1itis,EAE)中,其抗原是一种髓磷脂碱性蛋白(MBp),转基因的小鼠体内T细胞表达MBp,当由于外周其抗原含量低,中枢神经系统含量虽高,却是免疫隔离部位,故小鼠生活正常;当小鼠被注射弗氏佐剂的MBp,外周ApC被活化,产生正免疫应答,其效应T细胞表达的黏附分子使之能穿越血脑屏障,与中枢表达MBp的细胞结合,导致EAE。另外,在外周耐受中,外周自身应答性细胞常由于各种原因导致“克隆无能”,即不能活化增殖,最常见的是由未成熟的树突状细胞提呈的自身抗原,虽然经过TCR-CD3活化,产生第一信号,当由于未成熟树突状细胞不表达及MhCⅡ类分子,不能产生第二信号,而组织细胞也不表达B7及CD40等协同刺激分子,自身应答性细胞即不能充分活化,不能产生克隆增殖。

外周自身应答性细胞的免疫耐受机制与T细胞耐受类似。即使外周组织抗原浓度适宜,能够活化自身应答性B细胞,由于缺少Th细胞的活化及其分泌的细胞因子协助,同样导致B细胞克隆无能及清除。

3.调节性T细胞及细胞因子的作用

与免疫耐受相关的调节性细胞分为两类,一类是自然调节T细胞,主要是CD25+T细胞,又称之为调节性T细胞(Tr),Tr通过细胞与细胞间的直接接触,抑制效应细胞的免疫应答。动物实验中,出生3到5天的小鼠作胸腺切除可诱导多种自身免疫性疾病,如向小鼠输注Tr细胞,则小鼠可正常生长,不表现为自身免疫病。另一类为适应性调节性T细胞,一般由抗原诱导产生,发挥功能必须有细胞因子的参与,它们本身又通过分泌细胞因子而发挥免疫调节作用。如CD4+Tr1细胞分泌I1-10,CD4+Th3细胞分泌TGF-β,通过这些细胞因子抑制树突细胞的成熟,从而促进免疫耐受。

细胞因子组成复杂的网络,在自身免疫病的发病中起到不同的作用。细胞因子的异常表现在自身免疫病中可能是发病的原因,也可以是疾病的结果和表现。在动物实验中,BAFF(B细胞活化因子)转基因小鼠由于BAFF过度表达,导致自身反应性淋巴细胞过度增殖,很容易患自身免疫性疾病,如红斑狼疮等。另一方面,临床许多自身免疫病中,其血中的BAFF水平与疾病活动度呈正相关。

4.免疫隔离与耐受

人体中有一些部位由于生理屏障或细胞因子屏障等原因,使免疫细胞和免疫隔离部位的细胞相互隔绝,从而形成免疫耐受。如脑和眼的前房部分,其细胞组织与血液和淋巴系统存在生理屏障,不能相互接触,即不能产生免疫反应,即使移植同种异型抗原的组织,也不诱导免疫应答产生排斥反应。需要注意的是,除了生理性屏障外,人体内某些部位还存在细胞因子屏障,如胎盘的绒毛膜滋养层细胞及子宫内膜的上皮细胞,能产生TGF-β、白介素4、白介素10等,可以防止妊娠时少量的胎儿细胞进入母体产生抗同种异型MhC分子抗体。

二、自身耐受性的破坏

1.免疫隔离部位的抗原释放

如前所述,体内某些部位在解剖位置上处于免疫隔离状态,在免疫隔离部位表达的组织特异性抗原的细胞,无法活化自身抗原应答的T细胞克隆。如神经髓鞘MBp、精子、眼晶状体等等。在外伤或其他因素作用下,这些部位与血液和周围淋巴组织接触,即可以产生自身免疫应答,器官特异性自身免疫病就发生了。临床上,一只眼睛受外伤时,其眼内抗原释放入血,活化自身应答性T细胞,启动免疫应答,由于其效应T细胞表面黏附分子及其受体增加,使之能随血液进入另一侧眼,导致另一只眼的损伤,故临床一只眼严重外伤时,为免累及另一侧眼,常需及时摘除患侧眼。

在动物实验中,如果将周围组织的相关隐蔽抗原导入胸腺,可建立自身耐受,使其丧失对组织特异性自身免疫性的易感性。如在BB大鼠和NOD小鼠的胸腺内注入胰岛细胞,可防止这两种小鼠的糖尿病发生。若将引起疾病的主要自身抗原成分谷氨酸脱羧酶注入胸腺,也能诱导免疫耐受,不产生特异性抗体,防止NOD小鼠发病。

2.自身抗原分子结构改变

自身抗原分子在某些情况下,可发生分子结构的改变,产生新的抗原决定族,使T细胞或B细胞活化,产生自身免疫。如长期口服甲基多巴的患者,甲基多巴能与红细胞表面的抗原结合,改变其抗原结构,活化淋巴细胞,引起自身免疫性溶血性贫血。

3.感染与免疫耐受的破坏

自身免疫性疾病与微生物感染关系密切,病原微生物可通过分子模拟等机制导致自身免疫的产生。分子模拟指的是病原微生物与宿主细胞具有相同或相似的抗原表位,造成免疫系统不能区别自身成分与微生物成分,机体在对微生物抗原的免疫应答的同时也导致了对自身抗原成分的免疫应答,对自身组织进行免疫攻击,导致组织损伤损伤。如溶血性链球菌与肾小球基底膜之间存在一些共同的抗原决定族,链球菌感染后针对链球菌的抗体可与肾小球基底膜发生交叉反应,免疫复合物沉积于基底膜,引起肾小球肾炎;某些病毒感染机体后,可通过与自身抗原的结合或者直接非特异性的刺激B细胞,产生自身抗体;此外,针对病毒抗体分子的独特型抗体,也可以激发机体自身免疫,独特型抗体与病毒抗原有相似的分子结构,在病毒抗原已经被清除的情况下,独特型抗体还能够持续模拟病毒抗原,刺激免疫应答的产生。已经发现重症肌无力患者血清中的抗乙酰胆碱受体(AchR)抗体、类风湿关节炎患者血清中的类风湿因子等,都带有这种独特型分子。

4.调节性T细胞功能受限

调节性T细胞,以往又称为抑制性T细胞,是机体内重要的免疫调节细胞,在维持机体免疫细胞间发平衡上起至关重要的作用,一旦其功能丧失或数目降低,则细胞因为失去抑制性调节,表现为功能亢进,多种自身抗体的形成,这在自身免疫病动物模型小鼠中可以得到证实。NZB小鼠的抑制性T细胞功能活性明显降低,并与疾病活动相关,其B细胞功能亢进,产生大量自身抗体。在系统性红斑狼疮患者的疾病活动期,也可以观察到调节性T细胞数目的明显下降。

5.超抗原与免疫耐受破坏

超抗原可激活体内多达5%~20%的细胞克隆,活化的T细胞又分泌大量细胞因子,可导致严重的免疫紊乱。与超抗原有关的自身免疫病主要包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病和特应性皮炎等。超抗原致病的机制可能包括如下几个方面:首先,超抗原可以诱导自身反应性T细胞多克隆增殖,通过释放细胞因子和细胞毒机制介导自身免疫损伤;其次,超抗原可通过交联B细胞的MhC-Ⅱ类分子促进B细胞活化,活化的B细胞产生自身抗体,介导自身体液免疫致病;此外,超抗原还可以诱导和促进抗原提呈细胞的活化,促进抗原提呈细胞对自身抗原的提呈作用,并促使抗原提呈细胞分泌炎性细胞因子等炎症介质。

三、临床自身免疫病发生

自身耐受的破坏会产生自身免疫,那么是不是产生自身免疫就必然会发生自身免疫性疾病呢?答案是否定的。临床上我们观察到,甲基多巴治疗的患者,约有10%~30%血液中能检测到抗自身红细胞抗体,表明机体产生了对自身成分的免疫应答,但实际上临床上使用甲基多巴的患者表现为自身免疫性溶血性贫血的不到2%。自身免疫病的临床发病尚有多种因素参与其中。

1.遗传易感基因与自身免疫病

许多自身免疫性疾病都有遗传倾向,且与特定的基因表达呈一定的相关性。临床上医学家们观察到自身免疫病的家族聚集倾向,并且同一家族的患者发病时的临床表现相同或相近,这促使人们越来越有兴趣探索基因与疾病的关系。目前遗传学方法已被广泛应用于自身免疫病的研究中,运用微卫星定位和多核苷酸多态性技术等,不断有新的疾病易感基因被发现出来。研究发现,强直性脊柱炎和Ⅰ类基因中的有显著的相关性,90%以上的强直性脊柱炎患者h1A-B27阳性,而普通人群的阳性率不到10%。在系统性红斑狼疮的研究中,人们发现,补体基因缺陷与系统性红斑狼疮的发病密切相关,其中补体成分C1q完全缺陷者患系统性红斑狼疮的概率是98%。在类风湿关节炎的患者中,研究发现同卵双生子的患病风险较正常人群升高约11倍。很早以前就发现:类风湿关节炎与MhC-Ⅱ类抗原相关,在与RA相关的h1A-DRB1等位基因0401、0404、0408、0405、0101中存在共同序列,称为共享表位,它们编码的一段氨基酸构成肽结合部位,典型的、严重的RA与该共享表位呈强相关性。临床上还有许多自身免疫性疾病,如自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病等等,都有家族遗传倾向,都存在不同的疾病易感基因。多数自身免疫病属于复杂的遗传性疾病,包括基因和非MhC基因的共同作用,呈多基因遗传,且其易感基因多为低外相或不完全外显,这增加了其研究难度。

2.Th1与Th2失衡

20世纪90年代,人们发现CD4+T细胞具有两种不同的亚群,即Th1与Th2细胞,Th1产生I1-2和γ-干扰素,介导细胞免疫。Th2主要产生I1-4,促进体液免疫。两者分泌的细胞因子能刺激自身增殖并且相互下调对方的生长和分化,在体内这两组细胞分泌的细胞因子相互拮抗而达到平衡,一旦这种平衡被打破,则容易导致疾病发生。Th1及其分泌的细胞因子主要参与细胞免疫介导的自身免疫病,如1型糖尿病,多发性硬化症,类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎等,其作用机制主要是通过其分泌的细胞因子激活细胞毒T细胞,促进凋亡和上调黏附分子的表达,导致胰岛细胞、甲状腺细胞等组织细胞破坏。Th2细胞及其细胞因子通过体液免疫介导自身免疫病,其过度活化产生的白介素-4、白介素-5等细胞因子,促进自身抗体的产生而致病,如系统性红斑狼疮等。

3.凋亡与自身免疫病

凋亡是细胞在凋亡因子的作用下受基因调控的程序性细胞死亡。凋亡通过激活细胞内的自杀程序,去除机体内老化的、突变的或受损伤的细胞,凋亡在体内受到精确的调控,机体每天约有108个细胞通过凋亡被免疫系统清除。一方面,机体通过淋巴细胞的凋亡可以维持免疫系统的自身耐受;另一方面,细胞凋亡后未及时清除的凋亡物质成分又形成了一个自身抗原的储存库,促进自身耐受的破坏。凋亡的调控失调会导致癌症及自身免疫病的发生。细胞凋亡受许多基因调控。其中有的基因增强凋亡,如Fas、bax等,有的抑制凋亡,如bc1-x1、bc1-2等。Fas基因突变时,机体内受到自身抗原刺激的T细胞克隆由于凋亡障碍,成为病理性自身反应性T细胞,可引起脾脏和淋巴结肿大,并通过刺激体液免疫产生大量自身抗体,呈现出狼疮样全身反应。同时,凋亡的细胞物质和碎片,如不能及时被机体免疫系统清除,也可能作为自身免疫抗原,引起自身免疫反应,如在系统性红斑狼疮患者的血液中检测到的核小体抗体,即是凋亡细胞成分。凋亡与多种自身免疫性疾病相关,研究表明:类风湿关节炎的患者的关节滑膜细胞存在凋亡的障碍,导致滑膜组织大量增生;自身免疫性肝病由于凋亡不全,机体对肝细胞抗原的免疫耐受被打破而致病;此外,凋亡缺陷与系统性红斑狼疮密切相关,目前许多研究证实,系统性红斑狼疮患者体内存在单核吞噬细胞吞噬功能降低,补体系统的缺陷,脱氧核糖核酸酶活性降低及正无聚蛋白家族相对改变等因素,这些因素均使得凋亡物质不能被机体及时清除,作为自身抗原成分导致自身免疫。

4.性别、性激素与自身免疫病

许多自身免疫病都存在性别差异,青春期及育龄期女性自身免疫性疾病的发生率明显增加,男性性腺功能低下的患者中也可以观察到自身免疫病的发生率明显升高。统计显示:系统性红斑狼疮的男女患者的比例大约为1∶9,而类风湿关节炎的患者女性约为男性的3倍。在动物实验中,雌激素和催乳素加速系统性红斑狼疮的发生和发展;同时S1E患者可观察到体内的雌激素和催乳素水平增高,这些都提示性别及性激素与免疫风湿病的相关性。

5.感染与自身免疫病

除了以上原因外,感染在自身免疫病的发病机制中备受关注。如前所述,许多学者认为,病原微生物的所含抗原成分与机体某些部位的自身抗原成分相同或相似,感染发生后,抗原递呈细胞将能与自身抗原发生交叉反应的微生物抗原成分提呈给自身反应性T淋巴细胞,后者激活后激发自身免疫,导致组织损伤,此即交叉反应学说。交叉反应学说能够解释一些临床上的自身免疫病。除了前述的风湿热和急性链球菌感染后肾小球肾炎外,川崎病和莱姆病也与这种交叉反应相关。研究发现,川崎病与葡萄球菌肠毒素及链球菌的外毒素等相关,它们以超抗原成分诱导免疫系统活化,导致自身免疫,组织及血管损伤;莱姆病目前已经明确为蜱介导的螺旋体感染所致,但是临床莱姆病的多器官病理损伤并非由螺旋体的直接侵袭所致,而是和感染后的自身免疫密切相关。我国有约一亿的乙肝感染人群,乙肝病毒主要侵犯的是肝细胞,但肝脏以外的器官或组织损伤也非常常见,有文献报导,高达10%~30%的患者并发不同程度的关节炎,表现为一定的潜伏期后出现对称性的多关节炎,以双手掌指关节、近端之间关节最常见,临床表现类似类风湿关节炎,一般病程数周,不留关节畸形;乙肝病毒相关的肾炎在儿科也不少见,其发病机制,目前认为主要与免疫复合物沉积于关节内和肾小球基底膜所致的自身免疫损伤相关。研究还发现:乙肝病毒可直接侵犯淋巴细胞,引起免疫紊乱,当其侵犯肝细胞时,可以改变肝细胞抗原成分,导致抗DNA,抗中性粒细胞胞浆抗体等多种自身抗体的产生。近年来结核杆菌感染在国内有不断增高的趋势,部分结核杆菌感染的患者会出现关节炎的表现,关节内缺乏结核直接感染的证据,推测与感染后免疫反应相关。研究发现,结核菌释放的热休克蛋白,能与机体的相应抗体形成免疫复合物,沉积于关节滑膜等部位。有意思的是,有人发现,类风湿关节炎发病的早期,患者的外周血淋巴细胞对结核杆菌抗原成分呈强反应,关节滑膜组织中表达的热休克蛋白60与结核杆菌热休克蛋白60中的180~188位氨基酸序列具有相似表位,故而对结核杆菌反应的T细胞,也会对关节组织发生交叉免疫反应,引起关节损伤。

6.多克隆激活

有些自身免疫性疾病的发生可以用多克隆激活理论解释。及某些外来抗原分子,包括微生物成分等,可以作为超抗原,以多克隆激活的方式诱发自身免疫。如用B细胞多克隆活化因子如细菌的细胞壁脂多糖注射小鼠后,可直接刺激其B细胞,产生多克隆激活,一定时间后小鼠体内即可测出多种自身抗体,如类风湿因子、抗自身红细胞抗体、抗DNA抗体等等。用甲状腺球蛋白与细胞壁的脂多糖混合注射小鼠,则可诱发抗甲状腺球蛋白抗体。许多细菌及病毒等成分还能作为超抗原成分多克隆激活T细胞活化,T细胞与结合于B细胞的MhC-Ⅱ类分子的超抗原发生反应,并刺激载有超抗原的B细胞,导致多克隆免疫球蛋白的产生。

四、常见自身免疫病的发病机制

1.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是风湿免疫科最常见的自身免疫性疾病之一,临床以全身免疫异常,多种自身抗体产生,免疫复合物沉积于组织为特点,其发病机制非常复杂。目前认为与以下因素相关。

在对患者易感基因的研究中,人们发现,约有27%的患者亲属患一种自身免疫病,其中一级亲属患S1E的比率约为1.7%~3%,健康者的一级亲属中这一比率仅为0.25%~0.3%,同卵双生者比异卵双生者患病一致率高10倍,且同卵双生之间、父代与子代之间患病时的临床表现相似,这些都表明遗传易感性是S1E的重要发病因素。研究显示:补体成分的缺陷是S1E强有力的遗传因素,不同补体成分的缺陷其遗传易感性不同,疾病的严重程度也不相同。最严重的补体成分缺陷是C1q、C1r、C1s和C4缺陷,C1q、C1r/C1s和C4缺陷者的患病率分别为92%、57%和75%。补体成分的缺陷可能使得凋亡物质及免疫复合物的清除绝对或者相对不足,致使免疫复合物在组织中沉积,产生免疫反应而致病。除少数补体分子缺陷外,绝大多数S1E是一种多基因的疾病,与相关的基因主要为-Ⅱ类抗原等位基因。此外,许多非MhC基因也参与了的发病。这些基因包括T细胞受体基因、补体受体、甘露醇结合凝集素基因、免疫球蛋白Gm和Km同种型、T细胞受体、调节凋亡的及其配体Fas1基因等。但对不同种族人群的研究所得出的结论不完全一致,一些基因多态性可能只参与了特定人群S1E的发生。如FCγRⅡA多态性与美国黑人的肾炎相关,而MB1基因的54位密码子突变可增加中国南方人的易感性。

有人报道沙门氏菌及EB病毒感染与狼疮相关,推测可能与病毒等通过活化B细胞或通过损伤组织后导致自身抗原的释放等启动免疫应答。但感染在S1E中的发病中目前还不是很清楚。因为S1E本身是一种免疫紊乱性疾病,再加上S1E患者绝大多数都使用激素和免疫抑制剂,更容易发生感染,所以感染在S1E的发病中的因果关系尚无定论。

药物和理化因素也是S1E的重要的诱发因素。药物不仅能够诱发超敏反应,还能加重病情。能诱发S1E的药物主要包括普鲁卡因、肼苯达嗪、抗结核药物异烟肼、抗癫痫药物苯妥英等,还有部分抗风湿药物本身也有致病作用,如青霉胺及硫唑嘌呤。另外,许多工农业化学物质中含有与上述药物相似的基团,都可能有致病作用,具体的机制目前尚难以清楚。此外,物理因素也参与到S1E的发病中,紫外线可诱导皮肤型红斑狼疮的发生,在S1E的诊断标准中,光过敏名列11条标准之一。S1E导致光过敏的机制可能包括紫外线照射促进细胞分泌多种细胞因子,以及细胞损伤释放出隐蔽抗原再激活自身免疫反应等。研究发现,紫外线可诱导人体皮肤的角质细胞凋亡,在凋亡的角质细胞表面形成泡状物,其中含有细胞核和胞浆抗原成分,当它们暴露于免疫系统时,必然会引起自身免疫反应。

对动物和人类的广泛研究均证实了性别和性激素在S1E的发病中的作用。无论是男性或者女性S1E患者,体内均存在雌激素代谢异常,主要表现在雌激素的16α羟化增多,16α羟化雌激素浓度增加。总的来说,雌激素对体液免疫有促进作用,引起B细胞增生和抗体产生。雌激素还通过延长自身免疫细胞的寿命,增强Th2细胞产生细胞因子,促进S1E恶化。许多S1E患者可观察到体内的雌激素和催乳素水平增高。流行病学研究还发现外源性雌激素增加S1E的发病率,并与S1E活动相关。在一组以护士为主的健康人群调查中,发现口服避孕药和激素替代治疗者发生S1E的危险性增加,并且在接受激素替代治疗期间最高。临床上也发现,有些患者绝经后或者卵巢切除后S1E症状可自行改善,绝经后发病的患者,通常很少累及重要脏器,并且预后较好。性激素可能不是导致S1E的直接原因,但在不同性激素水平的内在环境作用下可能导致了疾病的易感性增加。

细胞凋亡和凋亡物质的清除障碍也参与了S1E发病。凋亡过程缺陷导致致病性淋巴细胞寿命延长是S1E的发病机制之一。S1E患者存在外周血单个核细胞凋亡增加,单核巨噬细胞吞噬功能降低,补体系统的缺陷等因素,都促进凋亡物质的异常增多,不能及时清除,这可能是多种自身抗体产生的重要因素。

Th1与Th2细胞亚群失衡在S1E发病中起到重要的作用。研究表明,Th亚群功能异常与S1E的发生和病理损伤密切相关。Th细胞是调节细胞免疫和体液免疫的关键免疫调节细胞。Th1分泌干扰素、白介素2等,主要介导细胞免疫。Th2主要产生I1-4和I-10,作用于B细胞,刺激B细胞活化并分泌免疫球蛋白,促进体液免疫。在体内这两组细胞分泌的细胞因子相互拮抗而达到平衡。研究表明,S1E患者外周血单个核细胞中Th1型细胞因子表达水平较正常人降低,T型细胞因子的下调可能解除或减轻了对Th2型细胞因子的抑制,从而导致B细胞过度活化,产生抗体引起免疫损伤。

临床上很早就观察到,S1E患者血清中干扰素水平升高,且血清水平与疾病活动相关。据此,最近有学者提出Ⅰ型干扰素致S1E的发病假说。当病原微生物感染导致组织细胞凋亡或者坏死后,会产生Ⅰ型干扰素,这会导致树突状细胞活化B淋巴细胞产生抗体。对树突状细胞而言,抗原抗体免疫复合物会使得抗体介导的抗原提呈和Ⅰ型干扰素的产生更容易。而前文已述,S1E患者体内存在凋亡增加、凋亡物质的清除障碍,这些物质取代了外源性Ⅰ型干扰素诱生剂,成为内源性诱生剂,持续产生Ⅰ型干扰素,活化B细胞产生自身抗体,形成循环致病环路,成为致病的关键因素。

S1E的发病机制非常复杂,为多个遗传易感基因基础上,多种理化因素、感染及性激素等环境因素共同作用的结果,这些因素相互作用激活T细胞,活化的T细胞再激活B细胞,产生大量自身抗体,导致组织损伤,损伤的组织和异常凋亡的细胞又能作为自身抗原成分进一步活化T细胞,产生循环,共同促进S1E的发病。

2.类风湿关节炎

类风湿关节炎是临床上常见的自身免疫病,临床上以多关节受累,类风湿因子和其他多种自身抗体阳性为特点。下面简述其发病机制。

遗传因素在类风湿关节炎的发病中有着不同于其他疾病的特点。首先,虽然有多个遗传易感基因,但没有一个特定的基因可单独致病,也就是说,它的遗传特点是不完全外显或者是低外显的;另一个特点是RA的家族聚集性相对比较低;此外,某些遗传易感基因与疾病的某些临床表现及其严重程度相关,也就是说,存在着基因剂量效应。目前研究最多的、与RA遗传关系最密切的基因是h1A-DR4,这是一组存在不同等位基因的共同表位,包含多个等位基因,它们中包含一段特殊的编码一段相似的氨基酸序列,其中位于h1A_DR4B1蛋白β1链第三个高变区中的70~74氨基酸,被称为共享表位,被认为是疾病易感的关键因素。共享表位等位基因的序列差异、所含等位基因数量的多少都直接影响RA的病程和活动程度。有人研究发现,继承两个DRB04等位基因的患者病程中均出现类风湿结节,并且约有60%的患者出现关节外脏器受累,继承一个等位基因则出现类风湿结节的比例下降至59%,只有不到15%的患者出现关节外受累。近年研究发现,蛋白质酪氨酸磷酸酶N22(pTpN22)基因多态性与类风湿关节炎的关系密切。除了h1A-DR4外,对h1A-DQ及一些非h1A相关基因的研究也取得不同进展。

感染因素在类风湿关节炎中可能起到一定的作用。许多微生物感染都可能诱发关节滑膜的炎症。用链球菌细胞成分免疫的动物关节炎模型中,可以观察到与RA相似的临床特点。另外,相当一部分RA患者血清中可检测到高滴度的EB病毒抗体,许多RA患者的口腔中能发现高滴度的EB病毒。应用pCR技术,在RA患者的滑膜组织中可找到多种微生物的DNA。这些都提示感染因素参与了发病。其可能的机制包括分子模拟、多克隆激活等。但遗憾的是,目前的研究都是间接的推测,还没有明确的证据表明某种微生物能够直接致病。

和许多自身免疫性疾病一样,RA也是女性多见的疾病,男女患者发病的比例约为3∶1。在女性患者,月经周期常常影响病情活动,妊娠期可观察到疾病缓解,产后常易复发。这些都提示性激素在RA中的作用。

T细胞和B细胞在RA发病中起到非常重要的作用。目前研究认为,RA为T淋巴细胞主导性疾病。浸润于滑膜组织的T细胞主要为CD4+T细胞,根据它们分泌的细胞因子不同又分为Th1和Th2两个亚型,前者主要分泌促炎症细胞因子,介导迟发型超敏反应,Th2则分泌抗炎性细胞因子。RA病变的滑膜中以Th1为主,通过诱导巨噬细胞活化产生TNF-α,诱导成纤维细胞产生基质金属蛋白酶等多种途径加重滑膜的炎症。部分RA的滑膜组织中形成由T细胞和B细胞形成的滤泡样结构或者生发中心,生发中心是B细胞发展成记忆性B细胞和浆细胞的微环境,也是体液免疫反应发生成熟的部位。在生发中心活化的B细胞以类T细胞的形式发生克隆增殖,产生大量的自身抗体,它们在RA的发病中起着重要的作用。临床上最常检测RA患者的血清类风湿因子(RF),研究发现,血清RF的水平和临床RA的疾病的活动性呈正相关,RF阳性者较RF阴性的患者血沉和补体水平升高明显,关节症状更明显,关节外受累的频率更高。

近年来固有免疫在类风湿关节炎中的作用越来越受到重视。固有免疫指的是机体对外来因素的非抗原特异性免疫应答反应,包括补体激活途径、甘露醇结合凝集素系统、自然杀伤细胞等。固有免疫可以促进炎症反应,也能对获得性免疫产生调节作用。固有免疫可能通过以下机制启动滑膜的炎症:滑膜中非特异性炎症刺激巨噬细胞激活,巨噬细胞激活后释放的细胞因子促进树突状细胞分化成为有效的抗原提呈细胞,分化成熟的树突状细胞将提呈的抗原呈递个记忆性T细胞,诱导产生Th1和Th2免疫反应。在这个过程中,巨噬细胞可能通过吞噬细菌或其他抗原片段,或被其产物激活,关节内活化的补体系统可增强炎症反应。

正常关节的滑膜细胞一般仅有1到3层,而RA患者的滑膜细胞增多,细胞层多达8到10层以上,并有淋巴细胞浸润其间。A型滑膜细胞及其下层巨噬细胞分泌大量的促炎性细胞因子如TNF-α等,是滑膜炎症病变持续的重要原因之一。B型滑膜细胞在A型滑膜细胞及巨噬细胞分泌的TNF-α等细胞因子刺激活化后,其外形由梭形转化为星形,快速生长似肿瘤细胞样,对临近关节软骨和骨组织侵蚀;同时,B型滑膜细胞还能持续合成多种基质金属蛋白酶原、前列腺素等,导致关节组织溶解破坏,促进血管翳形成而致病。

蛋白酶参与了软骨基质的降解和破坏。这些蛋白酶主要包括金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶等。其中的金属蛋白酶是软骨基质降解的主要蛋白酶,可以降解软骨基质中的Ⅱ型、Ⅹ型和Ⅺ型胶原、聚合素、纤连蛋白等。正常时软骨组织中金属蛋白酶和其抑制剂之间存在着一种相互抑制的平衡。在RA时,由于TNF-α等细胞因子的作用,使这种平衡移向金属蛋白酶方向,导致软骨基质的降解和破坏。

3.桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎是临床上常见的内分泌疾病,又称为慢性淋巴细胞甲状腺炎。临床以甲状腺滤泡淋巴细胞浸润、甲状腺自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用,导致滤泡结构破坏,引起甲状腺炎为特点。目前认为是一种器官特异性自身免疫病。

遗传学研究显示本病好发生于h1A-DR4和h1A-DR5阳性的白种人,其他种族的h1A倾向有所不同,非MhC基因,主要是Gm等位基因和T细胞受体编码基因也与本病相关。有研究显示促甲状腺素受体(TShR)基因多态性可能参与发病,在部分桥本甲状腺炎患者的血液中能检测到促甲状腺素受体抗体(TRAb),包括抑制型和兴奋型两种类型。研究发现,TShR基因变异使之具有抗原性,激活T细胞产生TRAb,而抑制性TRAb抑制TSh的作用,增加Fas介导的凋亡,促进甲状腺萎缩和破坏。

Th1与Th2失衡参与了桥本甲状腺炎的发病。研究发现,患者甲状腺组织中Th1型细胞因子白介素2和IFN-γ表达增多,Th1型细胞因子可上调甲状腺滤泡组织相容性抗原表达,促进炎症黏附分子表达,导致滤泡内淋巴细胞浸润,进而破坏滤泡结构,导致甲状腺功能减低。

凋亡与桥本甲状腺炎的关系密切。如前所述,Fas/Fas1促进凋亡,而Bc1-2、Bc1-x1等抑制凋亡。有人用免疫组化和原位末端标记技术对桥本甲状腺患者的甲状腺组织中Bc1-2和Fas/Fas1进行测定,发现与正常人对比,患者滤泡细胞中高表达Fas/Fas1,低表达Bc1-2,细胞凋亡率明显升高,推测桥本甲状腺炎中甲状腺细胞上调的Fas/Fas1和下调的Bc1-2表达共同促进滤泡细胞凋亡增多,导致滤泡组织结构破坏而致病。近来有研究认为:肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAI1)可能是导致甲状腺滤泡细胞凋亡的主要因素。TRAI1与Fas1同源,但两者介导凋亡的途径不同。正常滤泡细胞也表达TRAI1,但破坏性甲状腺炎的患者滤泡细胞表达增强。TRAI1可能通过下述途径导致凋亡:①激活的免疫细胞产生TNFα和I1-1β,诱导滤泡细胞对TRAI1的敏感性;②自身抗原激活免疫细胞产生IFNγ和TNFα,两者共同促进甲状腺细胞表达TRAI1;③上述两种途径共同促进滤泡细胞的凋亡破坏。

自身抗体也参与了桥本甲状腺炎的发病。在患者的血清中可以检测到高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TpOAb)等自身抗体,这些抗体可能通过与甲状腺自身抗原结合后,通过启动抗体依赖的细胞毒作用,破坏甲状腺细胞和腺体,引起甲状腺激素的合成和分泌降低,临床上表现为甲状腺功能减低。

现代科技的飞速发展,使一大批新技术、新方法的不断应用于基础和临床研究,医学工作者能够站在更高的层次上认识自身免疫性疾病,阐明其发病机制。免疫荧光技术,单克隆抗体制备技术及酶标技术的应用被誉为生物技术上的革命,人类基因组计划的实现为确定自身免疫病的遗传易感基因奠定了基础。在科技发展推动下,新的概念、新术语不断涌现,新的病因和发病机制不断被阐明,新的检查和治疗方法不断应用于临床。自身免疫病的研究取得了前所未有的发展。尽管如此,绝大多数的自身免疫病的病因仍然不明确。由于自身免疫性疾病绝大多数是多基因遗传疾病,受多种理化及感染等外来因素影响,使其成为现代医学中发展最快同时也是病因和发病机制最难以明确的一类疾病。自身免疫性疾病的发病可以归结为:在遗传易感基因的基础上,不同的致病因素如感染等作用于机体,引起自身耐受的破坏,激活机体的细胞免疫和体液免疫,产生自身免疫反应,导致自身组织器官损伤。