第35章 心肺脑复苏的研究进展 第37章 急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征

第36章 多器官功能障碍综合征(MODS)

一、MODS的定义及概念演变

多器官功能障碍综合征(mu1tip1e organ dysfunction syndrome,MODS)是指机体受到严重感染、创伤、烧伤、休克、重症胰腺炎、急诊大手术等严重打击24小时后,同时或相继发生2个或2个以上器官或系统功能障碍或衰竭的一组临床综合征。其包含早期的MODS到晚期多器官功能衰竭(mu1tip1e organ fai1ure,MOF)的连续性过程。

1973年,Ti1ney报道了18例腹主动脉瘤破裂成功手术的病人,虽然术后开始时病情似乎稳定,但不久却相继出现多个器官和系统的衰竭,尽管给予了全力的救治,但最终仍有高达90%的病人死亡。Ti1ney首次把这种临床现象称之为“序贯性系统衰竭”(sequentia1system fai1ure,SSF)。此后各种病损所致单器官功能障碍被“纠正”后,又相继出现多器官功能障碍的报道逐渐增多。1977年,Eiseman将其作为一个新的临床综合征定义为MOF。之后这个综合征也曾被冠以许多别的名称,但MOF或多系统器官衰竭(mu1tip1e system organ fai1ure,MSOF)被普遍接受和使用。1991年,美国胸科医师学会(ACCp)和美国重症医学学会(SCCM)在芝加哥会议上提出MODS的概念,因为,相比较MOF或MSOF侧重于强调器官衰竭的结果,MODS则更能表达器官功能动态、连续和进展性的变化,以及器官之间相互影响的关系,从而有利于做到早期发现、早期诊断及对高危患者及早采取预防和干预措施。同时,1991年ACCp/SCCM联席会议把MODS分为互有关联的两种类型,一种是原发性MODS,是直接由严重损伤因素所致,另一种是继发性MODS,它的出现不是损伤直接导致,而是宿主对损伤因素反应或发病经过延伸的结果,本文所提到的MODS主要是指后者。

无论MOF或MODS都是严重病损发展到一定程度而出现的一种临床综合征,表明其已处于极危重状态,病情凶险,治疗困难,病死率高。近年国外报道MOF的病死率仍高达56%~77.8%,国内北京市MODS课题组调查了11个省市36家ICU的1087例MODS患者,病死率达60.4%。尽管如此,如能及时去除病因和正确治疗,仍有可能完全恢复,且不遗留后遗症。

二、MODS的发病机制及病理生理变化

1.发病机制

MODS的发病机制非常复杂,目前尚未完全阐明,它广泛涉及失控的免疫炎症反应、神经体液、肠源性细菌/内毒素易位、凝血、细胞凋亡、基因多态性等多个方面。因此,曾提出过多种学说,这些学说从不同角度强调了各种致病因素在MODS形成过程中的作用。但目前研究最多,同时也是主流的看法是:失控的免疫炎症反应可能是MODS最重要的发病机制和病理学基础。

在机体遭受严重创伤或感染打击后,机体的中性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等炎性细胞被激活,释放出一系列具有生物学活性的炎性物质,如TNF-α、I1-1、I1-2、I1-6、I1-8等。此外,内皮细胞在炎性介质的作用下,也可由常态转化为“预炎症表现型”,同样具有分泌炎性介质的功能。机体在上述炎性介质的作用下产生全身炎症反应综合征(systemic inf1ammatory response syndrome,SIRS)。SIRS有助于机体对病原的局限与清除、促进受损组织的修复,加强和动员各系统和器官的代偿能力,同时有利于促进各免疫器官和细胞间的协调,提高机体的免疫能力。但炎症反应发挥积极意义的前提是适度和可控,一旦炎症反应持续发展,甚至失去控制,则会发生质的转变,由对机体的保护转变为对机体的“自残”,最后导致MODS。

炎症反应是漫长进化过程中形成的一种抗病保护机制,且具有较强的自限能力。实际上最后发展到失控的原因尚不十分清楚。1985年Dietch提出了“双相预激”或“二次打击”学说。该学说把创伤、休克、感染等早期病损视为第一次打击。在该相打击中,虽然各种免疫细胞及其多种炎性介质也参与了早期的炎症反应,但其程度是有限的,此阶段可以造成一些器官损害,但不严重。重要的是这个阶段的免疫细胞被激活而处于一种“预发状态”,此后,如果病情平稳,则炎症反应逐渐消退,损伤的组织得以恢复。但如果病情急剧进展或再次出现致机体损伤因素,即构成第二相打击。此阶段一个非常突出的特点是反应具有放大效应,即使第二次打击的强度未及第一次打击,也会引起处于“预发状态”免疫细胞的更为剧烈的反应。直接由免疫细胞释放的介质只不过是全部炎症介质的一部分,它们作用于靶细胞后还可以导致“二级”、“三级”甚至多级别新的介质产生,从而形成“级联反应”(或称“瀑布样反应”)。炎症介质的种类达数十种之多,所涉及的系统也不只限于免疫系统,内皮系统、凝血系统等均被累及。1996年Bone等又提出了促抗炎反应失衡的假说,认为在SIRS发生的同时机体还存在导致免疫功能降低的内源性抗炎反应,并提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inf1ammatory response syndrome,CARS)的概念。CARS和SIRS互相对立,两者的平衡关系决定了炎症反应的转归。抗炎反应占优势,可导致免疫麻痹;促炎、抗炎均亢进而发生严重的免疫紊乱,则被称为混合性抗炎反应综合症(mixed anti-inf1ammatory response syndrome,MARS)。SIRS∕CARS的失衡导致机体炎症反应失控,使其保护性作用转变为自身破坏性作用,导致组织、器官损伤,MODS发生。促/抗炎反应失衡的假说更多地强调了机体对致病因素的不同反应。

2.病理生理

机体这种失控的炎症反应可导致以下重要的病理生理改变,并最终导致MODS。

(1)内源性扩血管物质的大量释放致血流动力学障碍

在SIRS状态下,内源性扩血管物质,如NO、pGI2、组胺、缓激肽、腺苷等大量释放,这些强烈的扩血管物质是导致体循环障碍,甚至休克的主要原因。机体在大量释放扩血管物质的同时也释放大量的缩血管物质,如内皮素Ⅰ、血栓素、血管紧张素和5-羟色胺等。由于舒、缩血管物质分泌紊乱,正常的血流分布机制丧失,一方面是短路血管大量开放而形成功能和解剖性分流并产生低阻,另一方面是微循环闭塞而导致组织细胞的氧供障碍。临床上出现“高排低阻”型血流动力学改变,还可出现SvO2增高,动-静脉血氧梯度降低和高乳酸血症等变化,提示血流分配紊乱,组织存在氧利用障碍。

(2)心肌抑制

心肌抑制因子、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板活化因子(pAF)和白三烯等均具有抑制心肌收缩的负性作用,SIRS时患者的心脏每搏指数和做功指数明显降低,部分还伴有心肌酶学异常。为维持较高的心排量和氧输送,此时的心脏需高负荷地做功,这使得已经受损的心肌发生衰竭的可能性增加,部分患者可出现急性心力衰竭,并由“高排”发展为“低排”。

(3)内皮细胞炎症和血管通透性增加

TNF-α、pAF、(白细胞介素)I1、血栓素A2(TXA2)、氧自由基等可导致内皮细胞炎症并使血管通透性增加,致使组织和器官水肿、单位体积血管床数量减少、氧弥散障碍、细胞缺氧加重。

(4)血液高凝、微血栓形成

SIRS状态下,TNF-α、I1-1、血管通透性因子等可活化凝血系统,而凝血启动的同时抗凝机制受到损害,使得血液系统普遍处于高凝状态,加之血管内皮细胞炎症和损伤使内膜下胶原暴露,极易导致微血栓形成,从而进一步造成组织器官的灌注障碍。

(5)高代谢和蛋白质营养不良

在神经内分泌和体液介质的共同作用下,机体在MODS时的代谢具有“自噬”性和强制性,呈高代谢状态,促使体内蛋白质分解、抑制糖和脂类利用。由于蛋白的大量消耗,机体短期内出现蛋白质营养不良,组织器官及各种依赖酶的结构和功能全面受损。

三、MODS的临床特征

MODS发病机制复杂,由于受原发病、器官受累的数目、程度,以及损伤是一次打击还是多次打击等多因素影响,其临床表现多样,个体差异大,缺乏特异性。但除了器官功能障碍这个共同点外,MODS还是有很多有别于其他衰竭的临床特征。

(1)MODS与严重感染、休克、创伤等的关系密切,但器官功能障碍并非直接损伤所致。以时间层面讲,原发伤的发生与器官功能障碍的发生有时间跨度,通常为几天甚至数周时间,至少大于24小时。尽管严重休克也可表现出多系统或器官衰竭,但休克本身并不是MODS,临床上休克后24小时内死亡的原因多系复苏失败所致。休克需解决的主要问题是组织器官的灌注不足与缺血性损害,而MODS则是初步复苏成功后机体的继发损伤。另外,虽然脓毒症(SEpSIS)是MODS的主要诱因,但半数左右的病例则始终缺乏细菌学的证据,30%以上的病例即使尸检也未能发现明确的感染灶,积极的抗感染治疗也未必能显著提高患者的生存率。

(2)MODS来势凶猛,病情变化迅速,除了病因治疗和器官功能支持,还没有一个特异的治疗手段,一般的脏器功能支持治疗难以遏制其发展,故死亡率很高。相比之下,直接损伤所致的器官衰竭只要不是立即致命,通过及时外科修复与适当的脏器功能支持通常可以获得较高的生存率。

(3)循环状态不稳定。由于众多炎症介质均对心血管血流有作用,患者的循环状态常不稳定,需严密监测。几乎所有病例至少在病程的早、中期会表现出“高排低阻”的高动力型循环。心排出量可达101/min以上,而外周阻力显著降低,严重时需用升压药来维持血压。尽管存在高动力循环,但此类患者实际上普遍存在心功能的损害,证据是高心排主要是通过增加心率取得的,而心脏的每搏量却低于正常。高排低阻的持续时间视病情发展、心功能状态而有所不同。若病情改善则渐趋于正常,否则,可以贯穿在整个病程,若进一步并发心力衰竭,或在老年病人则可因心功能衰竭而较早地陷入低动力循环。

(4)持续的高代谢。在MODS状态下,机体的基础代谢率可达到正常的2~3倍以上,即使静息也不能降低。虽然创伤和创面修复、体温升高等原因需要较高的能量供应,但耗能大于实际需要。同时,与饥饿状态下,机体主要通过分解脂肪获取能量不同,MODS状态下机体通过大量分解蛋白质来获取能量。由于存在胰岛素抵抗,糖的利用受到抑制,脂肪的利用可能早期增加,后期下降。补充外源性营养并不能有效阻止自身消耗,高代谢自身具有强制性。持续的高代谢所造成的蛋白营养不良可严重损害器官和酶系统结构和功能以及导致神经调节功能的紊乱。

(5)MODS的功能障碍与病理性损害在程度上具有不一致性,其病理变化也缺乏特异性。同时,因MODS主要是由全身性炎性反应所造成的器官损伤,只要能有效地遏制炎症的发展,应有希望逆转,且一旦治愈,临床上一般不会遗留器官损害的瘢痕或转入慢性病程。

四、MODS的诊断

尽管多年来对MODS的临床研究很多,但由于MODS发病机制复杂,难以控制的因素太多,至今仍难以制定出一个统一的诊断及病情严重程度的评分标准。

在过去的几十年里有不少学者曾提出过许多MODS的诊断标准,如1992年Deitch提出的器官功能不全的诊断标准(见表9-1)至今仍被较普遍使用。但显而易见的是,其所谓的“功能不全”标准基本上就是过去一直沿用的MOF的诊断标准,这样的诊断标准不能体现出MODS是由失控性炎症所致、渐进性损害的特点。实际上所谓功能不全其本身是一个很模糊的概念,临床很难明确器官功能的“正常”与“不全”。从为改善预后而及早临床干扰的策略来看,更应该把MODS看成是一个渐进性发展的过程,其最佳的干扰阶段并不是在器官功能不全甚至衰竭之后,而应该在其之前,或在其本期阶段。因此,与其力图去准确诊断“功能不全”的指标,不如重视在原发性损伤与剧烈的SIRS过程中出现的器官功能的发展趋势。只要患者的器官功能不断恶化并超出了目前公认的正常值范围,就可以认为器官功能不全。

MODS诊断中的器官功能不全,也有部分学者提出了打分制。1995年Marsha11和Sibba1d等人提出的打分系统(表9-2),用于对MODS的严重程度及其动态变化的客观定量评估。按照这个系统评分,其分值与死亡呈显著正相关,对MODS的诊断与预后判断有一定的指导作用。但该评分系统中未包括胃肠功能障碍的评分,因而影响了临床应用。不同疾病导致的MODS具有不同的特点,1996年欧洲危重病医学会讨论的全身感染相关性器官功能衰竭评分(Sepsis-re1ated Organ Fai1ure Assessment,SOFA)(见表9-3)适合于感染所致的MODS的诊断及严重程度的评估,已被广泛应用于临床。另外,Sauaia的创伤后评分、创伤严重程度评分(ISS)可作为创伤后器官功能障碍严重程度的评估。

SIRS与Sepsis的概念及其制定标准已被广泛接受,这些概念表明了在病因学上MODS与其他器官功能障碍的根本区别。随着医学基础研究和临床实践的不断深入,MODS的诊断标准应更能反映其进行性、连续性的病理生理过程,而不仅仅只是一个静态的概念。

五、MODS的治疗

MODS病情复杂,涉及多个器官和系统,治疗矛盾多,是ICU内危重病患者死亡最直接、最重要的原因之一。虽然MODS发病机制的研究已取得许多重要进展,各种支持治疗措施也得以不断改善,但由于对其病理过程还缺乏有效的遏制手段,以致MODS概念提出至今20年来其病死率并没有得到显著下降。因此,对于MODS应重在预防,这是提高患者生存率的最重要措施。积极控制原发疾病、快速充分的液体复苏、改善组织氧代谢、足够的营养支持,尤其是尽早建立肠内营养,以及早期适当的抗生素应用等对于预防MODS的发生和逆转其病理生理改变的恶性循环非常重要。

1.控制原发疾病

控制原发病是MODS治疗的一项关键措施。应针对不同病因或诱发因素,采取不同的治疗方案,以阻止病情的进一步发展。对于严重感染患者,应积极引流感染灶,并应用有效抗生素,及早控制感染;对于创伤患者,需及时清创、预防感染的发生;对于合并休克的患者,及时有效的液体复苏十分重要,以避免组织低灌注造成进一步的器官功能损害。肠道是机体最大的细菌和内毒素库,是MODS发生、发展的“动力器官”,对于腹胀、不能进食的患者,应积极采取措施促进肠道功能的恢复,保持肠道通畅、维护良好的肠道屏障功能,以避免肠源性感染。对于重大手术患者,重要的是正确的诊断、充分的术前准备,最佳的手术时机、严格无误的术中、术后监护,以及积极的脏器功能支持,这是预防术后MODS发生的关键。

2.改善氧代谢

MODS患者由于过度的应激反应,机体对氧的需求显著增加,但同时又存在组织灌注不足与组织细胞对氧的摄取利用障碍。这种氧代谢障碍是MODS的重要特征,也是MODS发生发展重要的病理生理基础。因此,改善氧代谢、纠正组织缺氧已成为MODS重要的治疗目标。改善氧代谢的主要手段包括增加氧输送、降低氧消耗和改善组织细胞氧的利用能力。提高氧输送可以通过增加心排量、提高paO2/SaO2和血红蛋白值来实现。机体氧消耗的增加也是导致组织缺氧的原因之一,降温、有效的镇痛镇静、机械通气等可以有效降低机体的氧耗,从而改善氧供和氧需的失衡,有利于纠正组织缺氧。在MODS状态下,血流分布紊乱,加之血管内皮损伤,微血栓形成,间质水肿等均可造成组织的氧摄取利用障碍。各种改善内脏血液灌注,改善微循环、减轻组织水肿的措施都利于改善组织细胞对氧的摄取利用。

3.营养支持治疗

营养代谢是组织细胞生存的重要基础。MODS患者的代谢具有“自噬”性和强制性,以高分解代谢为特征,体内蛋白质大量分解、而糖和脂类利用障碍。代谢和营养问题十分突出,营养支持已成为MODS患者生命支持的重要内容。营养支持的时机,目前认为宜在患者生命体征稳定,内环境进入平衡状态后开始,大多在进入ICU后24~48h给予,早期开始营养支持有助于降低感染率和病死率,改善患者预后。营养支持时应密切监测器官功能与营养素的代谢状态,并充分考虑受损器官的耐受能力。只要胃肠道解剖与功能允许,并能安全使用,就应该首选肠内营养,这一点目前已达成共识。肠内营养的给予有助于维持肠黏膜细胞的结构与功能完整,减少内毒素和细菌的易位,还可以降低炎症反应与感染性并发症的发生。经小肠进行肠内营养、使用胃肠动力剂、保持半卧位等措施可以有效降低患者胃食管反流及误吸的危险。MODS患者如果经胃肠道不能完全达到营养需要量时,可考虑肠外营养支持,或肠内肠外营养联合应用。营养支持热卡的给予:应激期非蛋白热卡20~25kca1/(kg·d);在应激与代谢状态稳定后,能量供给量需要适当增加至30~35kca1/(kg·d);氮的供应量:0.20~0.25g/(kg·d);非蛋白热量与氮之比为80~130kca1∶1gN。重组人生长激素具有促进蛋白质合成的作用,有助于改善负氮平衡,推荐用于渡过急性期的创伤、大手术后病人以及呼吸机依赖的重症病人。任何形式的营养支持,均应配合强化胰岛素治疗,严格控制血糖,同时须避免低血糖的发生。有研究表明,强化胰岛素治疗能降低危重病人的感染率和病死率。

4.重要器官的功能支持

(1)循环功能支持

MODS患者一旦合并休克,应及早予以纠正,以迅速阻止并逆转因组织低灌注、缺氧所导致的组织器官的进一步损害。循环支持应以满足机体的氧需求为目标,提倡维持较高的氧输送,尽可能使氧输送和氧消耗脱离依赖关系。液体复苏和血管活性药物的应用是循环支持的两大重要措施。对低血压或血乳酸升高>4mmo1/1的sepsis患者的6h液体复苏目标:CVp8~12mmhg、MAp≥65mmhg、尿量≥0.5m1/(kg·h)、ScvO2≥70%或SvO2≥65%,如果静脉血氧饱和度未达标则继续补液,必要时输注浓缩红细胞使血细胞比容达30%以上,和(或)给予多巴酚丁胺以达上述目标。复苏液体的选择目前仍有争议,晶体、胶体各有优缺点,可根据病情个体化选择。在心脏前负荷充足的状态下,应用血管活性药物可明显提高血压和心排量,改善内脏血管的血流灌注和组织缺氧。血管活性药物的选择在于能否改善器官组织的灌注。

(2)呼吸功能支持

MODS患者急性肺损伤(A1I)∕急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率很高,且往往最早出现,早期给予呼吸功能支持,可改善和维持气体交换,对保证机体氧输送、改善组织细胞的氧代谢具有重要意义。机械通气是呼吸功能支持的重要手段。目前在ARDS的通气治疗中应运用肺保护性通气策略已达成共识:小潮气量(4~7m1/kg)、最佳pEEp在改善低氧血症的同时,能防止呼吸机相关性的肺损伤。但小潮气量不能使更多萎陷的肺泡开放,故目前“肺开放”的通气策略作为肺保护性通气策略的必要补充已越来越受到重视,临床使用的肺开放策略包括:肺复张手法、俯卧位通气、高频通气等,但何种肺开放方法更优,有待进一步的临床研究。需十分明确的一点是,ARDS患者的机械通气治疗不应是追求最高的氧分压,而是追求最适当的氧输送。

(3)连续性血液净化治疗

连续性血液净化(continuous b1ood purification,CBp)从间歇性血液透析(IhD)发展而来,具有血流动力学稳定性好、溶质清除量大、可以清除细胞因子和炎症介质、保持水电解质、酸碱平衡、纠正内环境紊乱、满足营养支持等优点。近年来CBp在MODS的治疗中起到了越来越重要的作用,已由单纯的肾脏替代演变为多器官功能支持的重要手段。CBp作为ARF时的肾脏替代治疗,多年来已被证实其安全性与疗效优于IhD;在严重肝功能障碍时,CBp也可作为肝脏的体外支持治疗,近年来有报道应用分子吸附再循环系统(MARS)治疗肝衰竭患者,可明显降低体内细胞因子、炎症介质以及水溶性和非水溶性毒素的含量;MODS患者合并心力衰竭时,CBp可以有效地控制体内水电解质平衡,减轻心脏负荷,起到心脏支持作用;对于ARDS伴重度顽固性低氧血症的患者,除机械通气外,有学者尝试将以往的血液净化和膜氧合器结合起来,形成一体化带有变温器的多功能血液净化和膜氧合器,不仅可以清除炎性介质、细胞因子,还可以起到气体交换的功能。SIRS时机体产生大量炎性介质,早期进行CBp,可非特异性地清除可溶性炎性介质,加大置换量、使用大孔径的膜以及连续性血浆滤过吸附等技术可以增加中大分子炎性介质的清除,起到免疫调理作用,从而使CBp越来越多地被用于非肾急危重症的治疗并取得了良好的临床疗效。

(4)肠道功能支持

由于肠道在MODS的发生、发展中起着重要的作用,故保持肠道通畅,维持正常的肠黏膜屏障功能,避免肠道细菌、毒素的易位,对MODS的防治有着重要意义。改善肠道的血液灌注是维持肠黏膜屏障的关键,而早期肠内营养的给予对保护肠黏膜屏障也有着不可替代的作用。肠内或肠外途径补充谷氨酰胺可促进肠黏膜细胞生长,有助于改善肠黏膜的通透性,维护肠黏膜屏障功能。生大黄、胃肠动力药物有助于恢复胃肠蠕动,清除肠道毒素。

5.免疫调节治疗

基于失控的SIRS是导致MODS发生发展的重要病理生理机制这一认识,在MODS的治疗上除了基础疾病的控制、改善氧代谢、各种脏器功能的支持等综合措施外,免疫治疗应设法阻断或抑制炎症介质的级联反应,同时积极帮助机体恢复自身的免疫调控能力,从而防止MODS的恶性发展。已有的研究多集中在对SIRS级联反应的某一点、某一阶段的阻断、抑制或者调节炎症反应的组成部分。如阻断炎症反应的激活;抑制炎症反应及/或炎症反应的效应物;增强机体抗炎症的反应能力;以及基因治疗等,取得了一些进展。但遗憾的是,近年来对多种促炎细胞因子及炎性介质的抗体、拮抗剂或可溶性受体的临床研究均未显示出完全有效的、可重复的、统计学上有显著意义的临床价值。人类炎症应答反应的复杂性至今仍是一个远未解开的谜题。基于这一现状,现阶段阻抑MODS的发生、发展最重要的方法还是尽可能的早期阻断或消除各种致病因素对宿主的异常炎症反应和免疫功能的激活。随着对MODS发病机制认识的不断加深,以及通过对以往治疗失败经验的认真总结,免疫调节治疗应可能成为MODS病因治疗的重要方面,并最终有助于切实降低MODS的病死率。