第36章 多器官功能障碍综合征(MODS)

第37章 急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征

一、概述

急性肺损伤(acute 1ung injury,A1I)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种常见危重症,病死率极高,严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。1967年首次由Ashbaugh在对12例急性呼吸衰竭(基础病因为:严重创伤7例、病毒性肺炎1例、急性胰腺炎1例、格林-巴利综合征合并肺炎1例、药物中毒并误吸2例)的病例描述性报道中,提出了以急性发作的呼吸窘迫、严重低氧血症、弥漫性的肺部浸润影、呼吸顺应性下降、不存在充血性心力衰竭的依据为临床特点的综合征。最终12例患者中有9例死亡,其中7例进行尸检,结果发现患者肺的重量显著增加且变硬,肺切面类似肝脏,光镜检查显示肺毛细血管充血、扩张,广泛肺泡萎陷,并有大量中性粒细胞浸润,肺泡内有透明膜形成。Ashbaugh将这一综合征称为成人呼吸窘迫综合征(adu1t respiratory distress syndrome,ARDS),之后,这一名称被推广使用。由于病因和病理特点的不同,ARDS还曾被冠以许多别的名称,如:休克肺、湿肺、白肺、成人透明膜病变等。随着对ARDS认识的不断深入,发现该综合征不仅限于成人,也有大量儿童和青少年患病的报道。为了澄清并统一概念,1994年欧美危重病及呼吸疾病专家召开ARDS联席会议,将这种急性呼吸衰竭改称为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。

大量的基础和临床研究表明,A1I/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中,肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿,导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭,以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征,临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫,肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。根据1994年欧美联席会议提出的A1I/ARDS的诊断标准,2005年的研究显示,A1I/ARDS发病率分别在每年78.9/10万和58.7/10万,死亡率分别为38.5%和41.1%。在美国,每年因A1I/ARDS死亡的人数超过AIDS、哮喘、乳腺癌的死亡人数之和。虽然近年来肺保护性通气策略的应用降低了死亡率,但A1I/ARDS仍然为危害公众健康的重要疾病。

二、病因

多种病因均可导致A1I/ARDS,根据肺损伤的机制,可以分为肺内因素(直接因素)和肺外因素(间接因素)。肺内因素是指对肺的直接损伤,包括:(1)化学性因素,如吸入毒气、烟尘、胃内容物及氧中毒等;(2)物理性因素,如肺挫伤、放射性损伤、气道灼伤等;(3)生物性因素,如重症肺炎。肺外因素包括肺外的严重感染、严重的非胸部创伤、重症急性胰腺炎、大量输血、体外循环、弥散性血管内凝血(DIC)等。各种病因并非均会导致A1I/ARDS的发生,除了外在的危险因素之外,具体临床状况也很重要,一些高龄、酗酒、低蛋白血症、病情危重(ApAChEⅡ评分高)、血液制品的大量输注等患者,增加了患A1I/ARDS的风险。

三、发病机制

急性肺损伤的发生机制很复杂,尚未完全阐明。有些致病因子可直接作用于肺泡膜而引起肺损伤;有些则主要通过激活白细胞、巨噬细胞和血小板间接地引起肺损伤。大量中性粒细胞在趋化因子(TNF-α、I1-8、脂多糖、C5a、1TB4、TXA2、pAF、FDp等)作用下聚集于肺、黏附于肺泡毛细血管内皮,并进一步向间质和肺泡腔移行,释放大量促炎介质,如炎症性细胞因子、氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、白三烯等,参与中性粒细胞介导的肺损伤,另外中性粒细胞凋亡的延迟,使中性粒细胞能持续发挥作用。同时,肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞也产生多种细胞因子,从而加剧炎症反应过程。血管内膜的损伤和中性粒细胞及肺组织释放的促凝物质,导致血管内凝血,形成微血栓,后者通过阻断血流及形成纤维蛋白降解产物及释放TXA2等血管活性物质使肺血管通透性增高,进一步引起肺损伤。其中,促炎介质释放的大量增多和抗炎介质(I1-4、I1-10、I1-13等)的释放不足,导致炎性介质和抗炎介质的平衡失调,损伤肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞并引起高通透性肺水肿,是A1I/ARDS发生、发展的关键环节。

四、病理和病理生理

A1I/ARDS的早期病理改变主要以渗出性改变为主,肺组织呈暗红或暗紫红的肝样变,可见水肿、出血,重量明显增加,切面有液体渗出,故有“湿肺”之称。光学显微镜下可见间质和肺泡水肿、毛细血管充血、肺泡内出血。电镜下可见血管内皮细胞肿胀、细胞间隙增宽、基底膜的裸露和破坏、胞饮小泡增加和炎症细胞的浸润。数日后可见由凝集纤维蛋白和血浆蛋白组成的透明膜形成,并可见肺间质炎症细胞的显著增多和Ⅰ型肺泡上皮细胞的广泛坏死。少数A1I/ARDS患者在发病的第一周内可缓解,但多数患者在发病的5~7天后病情仍然进展,进入亚急性期。在A1I/ARDS的亚急性期,可见肺泡Ⅱ型上皮细胞、成纤维细胞与肌纤维细胞的增生,部分微血管破坏并出现大量新生血管。病理上以肺间质和肺泡纤维化改变为主。

A1I引起呼吸衰竭的机制是由于肺泡-毛细血管的损伤及炎症介质的作用使肺泡上皮和毛细血管内皮通透性增高,引起高渗透性肺水肿,致使肺弥散功能障碍;肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤使表面活性物质生成减少,加上水肿液的稀释和肺泡过度通气消耗表面活性物质,使肺泡表面张力增高,肺的顺应性降低,形成广泛肺泡萎陷,以及肺不张、肺水肿引起的气道阻塞、炎症介质引发的支气管痉挛等导致肺内大量分流;肺内DIC及炎症介质引起的肺血管收缩,导致死腔样通气的增加,最终导致ARDS。在上述机制中,肺泡通气/血流比例失调是ARDS病人呼吸衰竭的主要发病机制。病人由于顽固性低氧血症对血管化学感受器的刺激,和肺充血、水肿对肺泡毛细血管旁J感受器的刺激,使呼吸运动加深加快,导致呼吸窘迫和paCO2降低,故ARDS病人通常发生Ⅰ型呼吸衰竭;极端严重者,由于肺部病变广泛,肺总通气量减少及/或呼吸肌疲劳,可发生Ⅱ型呼吸衰竭。

五、临床表现

A1I/ARDS通常急性起病,多在各种肺内、肺外的损伤因素发生后12~48小时内发病,可出现焦虑不安,以及因肺顺应性下降、肺水肿等而出现呼吸功增加、潮气量降低、呼吸浅快及程度不一的呼吸窘迫症状。低氧血症是A1I/ARDS一个突出的临床表现,因肺内分流效应,常规吸氧常难以纠正。起初,患者以高分钟通气量来维持一个可接受的动脉血氧分压,同时伴有急性呼吸性碱中毒,但短时间或数小时内,呼吸肌疲劳使病情迅速恶化,需气管插管、机械通气辅助呼吸,部分轻、中度A1I/ARDS患者通过高流量吸氧和/或无创辅助通气能使病情得到改善。

六、实验室及其他检查

1.X线胸片和CT检查

典型胸片表现为广泛、双侧的浸润影,符合肺水肿的表现,但在早期病程中可呈轻微密度增高影、间质或肺泡浸润以及不对称的片状或融合浸润影等,且影像学表现和低氧血症程度可不一致。常规胸片检查不能可靠地鉴别心源性肺水肿和A1I/ARDS,但一些特征如心影的扩大、大血管内径增宽、血流重分布于上肺叶、Ker1ey线的存在、肺门周围分布的肺水肿影(蝴蝶翼征)等,则有助于诊断心源性肺水肿。

2.动脉血气分析

A1I/ARDS尚无特异性生化诊断指标,氧合指数(paO2/FiO2)是明确诊断的必备条件。A1I/ARDS中paO2/FiO2明显异常,正常值为400~500mmhg,在A1I时≤300mmhg,ARDS时≤200mmhg,氧疗效果不佳的难治性低氧血症是其显著的特征。早期因死腔量增加、肺水肿等原因,呼吸急促,浅快呼吸,分钟通气量增加,常伴有急性呼吸性碱中毒。当出现呼吸肌疲劳及/或病情严重、肺部病变广泛致肺总通气量减少者,可出现高碳酸血症。

3.心脏超声和有创血流动力学检查

心脏超声可鉴别心源性肺水肿,有助于发现二尖瓣病变、左心收缩或舒张功能障碍、局灶性室壁运动障碍等,但不能排除合并存在的肺损伤,对初始病情的评估和治疗有指导意义。中心静脉导管和Swan-Ganz导管检查常用于肺水肿患者的诊断和指导治疗。Swan-Ganz导管通过测定肺动脉嵌压(pAWp)来反映左心房压,如pAWp>18mmhg则支持左心衰竭的诊断,但目前其在A1I/ARDS的应用的有效性存在争议。一项大型随机FACTT的ARDS研究(the ARDSNet F1uid and Catheter Treatment Tria1)中发现29%的ARDS入选者初始pAWp>18mmhg,而绝大多数(97%)的心脏指数(CI)正常(≥2.51/m2/min),表明pAWp(≥18mmhg)更多地反映容量负荷,而不是心源性肺水肿。在A1I/ARDS的治疗中,需要血流动力学监测指导液体管理,中心静脉导管和Swan-Ganz导管均可采用,但FACTT研究表明,使用Swan-Ganz导管指导治疗,与中心静脉导管相比较并未改善病死率,对于肺或肾功能的保护、低血压的发生率、休克的治疗、机械通气时间等方面均未显示有优越性,较中心静脉导管反而出现近两倍的导管相关的并发症(多数为心律失常),所以ARDS患者不推荐常规使用Swan-Ganz导管。

4.支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗液的检查对于病因未明的A1I/ARDS患者的起始评估非常重要,采取该项检查的首要原因是有助于明确诊断一些急性病程的低氧血症而治疗特点又具有特异性的疾病,如急性嗜酸细胞性肺炎、弥漫性肺泡出血等。嗜酸细胞性肺炎的肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数有助于诊断,且对糖皮质激素治疗有效。弥漫性肺泡出血的肺泡灌洗液中多有红细胞和含铁血黄素的巨噬细胞,常出现在骨髓移植后、Goodpastures综合征、韦格纳氏肉芽肿等。但支气管肺泡灌洗在严重低氧血症及高pEEp患者中应慎重。

七、诊断与鉴别诊断

1.诊断

目前A1I/ARDS的诊断仍广泛沿用1994年欧美联席会议提出的诊断标准:(1)急性起病;(2)氧合指数(paO2/FiO2)≤200mmhg[不管呼气末正压(pEEp)水平];(3)正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影;(4)肺动脉嵌顿压(pAWp)≤18mmhg,或无左心房压力增高的临床证据。如paO2/FiO2≤300mmhg且满足上述其他标准,则诊断为A1I。国内中华医学会呼吸病学分会1999年制定的诊断标准中,强调了存在A1I/ARDS的高危因素。

诊断标准中把同一疾病划分为A1I和ARDS的两个阶段,强调了ARDS的发病是一个动态过程,可在A1I阶段进行早期治疗,提高疗效,按不同发展阶段对患者进行分类(严重程度),有利于判断临床疗效。对于ARDS的严重程度的划分,1988年Murray等提出肺损伤的量化评分标准,该标准强调了肺损伤从轻到重的连续发展过程,但因过于繁琐难以在临床推广应用。

(m1/cmh2O)0无肺泡性肺水肿≥300≤5≥8011/4肺野肺泡性肺水肿225~2996~860~7922/4肺野肺泡性肺水肿175~2249~1140~5933/4肺野肺泡性肺水肿100~17412~1420~394整个肺野肺泡性肺水肿<100≥15≤19注:根据以上标准评定肺损伤的情况,各项得分的总和再除以项目数即为平均分值,0分:无肺损伤;1~2.5分:轻、中度肺损伤;>2.5分:重度肺损伤(ARDS)上述诊断标准的制定,虽然为A1I/ARDS的临床研究建立了统一的定义,但仍然存在一定局限性:(1)胸部影像学的结果判断,容易为临床医生的主观性所影响;(2)氧合指数容易受到一些因素的影响:如pEEp的设定、气道分泌物、不充分的镇静等;(3)左心房压力增高的临床依据和肺动脉嵌顿压的标准对于判断是否心源性因素导致低氧血症并非是决定性的,A1I/ARDS在一些容量负荷过大的情况下,特别是合并脓毒症(Sepsis)的目标指导性容量复苏治疗中常存在pAWp大于18mmhg的情况。

2.鉴别诊断

在建立A1I/ARDS的诊断时,必须排除其他原因所致的急性低氧血症,如大片的肺不张、大量气胸、胸腔积液、弥漫性肺泡出血(特别是骨髓移植后)、大面积的肺栓塞等。同时,其他一些和A1I/ARDS的发病机制不同,有着类似的临床表现,且治疗原则迥异的疾病,需特别注意。

八、治疗

A1I/ARDS的治疗目标:尽早明确A1I/ARDS的病因,并积极治疗;保证氧合,并尽可能降低氧浓度(0.7),避免氧中毒;采用小潮气量肺保护性通气策略,控制吸气平台压≤30cmh2O,防止机械通气导致的肺损伤;保持ph值在正常范围,实施肺保护性通气策略中可允许性高碳酸血症;适当镇静、镇痛、肌松药的使用,提高人机同步,争取早日脱机;早期适当的营养支持,治疗肺外器官功能不全,维持内环境稳定。同时,鉴于ARDS通常是感染、创伤等导致的多器官功能障碍综合征(MODS)的一个重要组成部分,因而对ARDS的治疗也应作为MODS整体防治的一部分。1.原发病的治疗

A1I/ARDS的诊断基于非特异性的临床和影像学的表现,诊断建立的同时应积极寻找原发病因并尽早治疗,全身性感染、创伤、休克、烧伤、重症急性胰腺炎等是导致A1I/ARDS的常见病因。严重感染病人约有25%~50%发生A1I/ARDS,而且在感染、创伤等导致MODS中,肺往往也是最早发生衰竭的器官。控制原发病,遏制其诱导的全身失控性炎症反应,是预防和治疗A1I/ARDS的首要原则和治疗关键。

2.保证充分的氧合

A1I/ARDS的显著性特征是难治性的低氧血症,保证充分的动脉氧合(paO2≥60mmhg或SaO2≥90%)是治疗的基本目标。因为肺内分流效应,各种高浓度吸氧的措施(如非重复呼吸面罩给氧)对于改善A1I/ARDS的低氧血症的效果不佳,多数患者需使用机械通气,同时要设定较高的pEEp来减少分流效应,改善肺的氧合功能,使吸入氧浓度可降低,避免氧中毒的发生。

3.机械通气

机械通气的目的是提供充分的肺通气和氧合、降低氧耗、缓解呼吸肌疲劳,是重要的生命支持手段之一。但机械通气同时也会带来一些并发症,如通气相关的肺损伤(气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤)。A1I/ARDS肺病变具有“不均一性”和“小肺(baby 1ung)”的特点,决定了其机械通气策略的独特性。采用较大潮气量的通气策略,可使顺应性较好、位于非重力依赖区的肺泡过度通气,可导致或加重原先已存在的肺损伤,而萎陷肺泡在吸气和呼气时反复的复张和塌陷在局部扩张和萎陷肺泡之间产生的剪切力,也可引起严重的肺损伤,且可引起促炎症介质的释放,导致多器官的损害。ARDS协作网在90年代中后期开展的ARMA研究表明,小潮气量的肺保护性通气策略可降低A1I/ARDS的死亡率,缩短存活患者中机械通气天数,是A1I/ARDS治疗的突破,目前广为推荐使用,小潮气量通气策略实施方案ARDS协作网的小潮气量通气策略第一部分:机械通气的建立和调整

1.理想体重(IBW)的计算

2.采用容控A/C模式通气,设定起始潮气量(TV):8m1/kg IBW(如基础TV>8m1/kg)

3.降低TV,每次1m1/kg,两小时内至TV=6m1/kg IBW

4.设定初始通气频率至基础分钟通气量(RR35次/分)

5.调整TV和RR至预定ph和平台压目标

6.设定患者需要的吸气峰流速(可>801/min),调整流速达到I∶E比为1∶1.0~1.3

第二部分:氧合目标:paO2=55~80mmhg或SpO2=88%~95%;联合FiO2-pEEp设置来达到氧合目标:FiO20.30.40.40.50.50.60.70.7pEEp558810101012FiO20.70.80.90.90.91.01.01.0pEEp1414141618202224第三部分:平台压(pp1at)目标:≤30cmh2O

1.每4h或调整pEEp/TV后,监测pp1at,SpO2,RR,TV和ABG

2.如pp1at>30cmh2O,降低TV,每次1m1/kg,最小至4m1/kg IBW

3.如pp1at25cmh2O和TV6m1/kg,增加TV,每次1m1/kg,直至pp1at25cmh2O或TV=6cmh2O

4.如pp1at20cmh2O和呼吸急促,可增加TV,每次1m1/kg,,最大至8m1/kg

第四部分:ph目标:7.30~7.45

酸中毒处理:ph7.30

1.如ph=7.15~7.30,增加RR,直至ph>7.30或paCO225mmhg(最大RR=35);如RR=35和paCO225mmhg,可给予碳酸氢钠

2.如ph7.15和碳酸氢钠已给予,TV可逐步增加(每次1m1/kg)直至ph>7.15(pp1at可能超出)

碱中毒处理:ph>7.45:如可能降低RR小潮气量的肺保护性通气策略中强调气道平台压控制在30cmh2O以下,并不意味着30cmh2O或以下是“安全”阈值,它取决于开放肺泡与陷闭或实变无功能肺泡之比。总的来说,气道平台压越低ARDS相关的病死率越低,所以我们在实施机械通气时并不能认为只要气道平台压不超过30cmh2O这个警戒值,就可任意提高潮气量达到更多改善氧合及二氧化碳潴留的目的。因为样本量限制性的原因,ARMA研究中并未比较6m1/kg和8~10m1/kg的潮气量的差异,但基于对通气相关性肺损伤的理解,在满足基本氧合和通气需要的同时潮气量越大通气相关的肺损伤可能性越大,如果没有进一步的循证依据的支持下,ARDS的机械通气更应该严格遵循小潮气量的通气策略。小潮气量肺保护性通气策略的实施中可能带来通气不足,出现高碳酸血症,即所谓的“可允许性高碳酸血症”,其并非该通气策略的目标。高碳酸血症可产生一系列病理生理学改变,包括脑及外周血管扩张、心率增快、血压升高和心排出量增加等,但一定程度的高碳酸血症是安全。当然在颅内压增高、急性脑血管病、急/慢性心肌缺血、严重肺动脉高压、右心衰竭、尚未纠正的严重代谢型酸中毒、镰状细胞性贫血、服用β受体阻断剂、妊娠患者中可允许性高碳酸血症是禁忌证。

设置pEEp在ARDS中的作用是使塌陷的肺泡持续复张,有功能性肺泡数增加,改善氧合,避免肺泡反复塌陷和复张后的“剪切伤”加重肺损伤。过高的pEEp引起气道压增高、肺容积增加、肺泡的过度膨胀、加重肺损伤,并影响回心血流量、出现循环抑制,外周器官灌注减少。pEEp的设置应寻求一个改善氧合和避免不良反应的平衡点。ARMA研究中pEEp值的设置是与氧浓度相联合的(见表9-7),对于更高水平的pEEp是否有益于改善病死率并未进行阐述,后续的A1VEO1I研究中采用高于常规pEEp(根据氧浓度设置)4~5cmh2O的通气策略,结果表明高pEEp组在改善病死率和撤离呼吸机的临床结果中均无优势。

另外,其他的一些机械通气模式也可在A1I/ARDS中应用,如反比通气增加内源性pEEp改善氧合,同时可能更多影响循环;允许存在自主呼吸的双水平气道正压通气(BIpAp)和压力释放通气(ApRV)通过自主呼吸降低胸腔内压,改善通气/血流比例失调,减少分流效应,增加心排出量,自主呼吸让病人更加舒适,减少镇静和肌松药的使用等;高频振荡通气(hFOV)已被美国FDA批准用于ARDS,理论上来说,hFOV是在压力-容量环中低位和高位拐点间的最小潮气量通气,但在实施中需在镇静和肌松维持下进行,不适用于轻、中度的ARDS;俯卧位通气通过增加功能残气量,局部膈肌运动的改变、血流再分布、促进分泌物的引流等机制来短时间改善氧合,但对病死率无明显影响,且体位改变过程中可能发生如气管插管及中心静脉导管意外脱落等并发症;肺复张是以超乎寻常的气道持续正压来使塌陷肺泡重新或维持其开放,达到改善氧合的目的,常用的方法有控制性肺膨胀、pEEp递增法、压力控制法等,实施过程中可能出现严重的血流动力学改变或继发通气相关性肺损伤。以上的机械通气策略均可不同程度的改善氧合,但目前尚无证据表明有助于改善病死率及优于小潮气量的肺保护性通气策略。

4.液体管理

A1I/ARDS的肺水肿源于毛细血管和肺泡上皮的通透性增高,但血管内静水压增高和胶体渗透压降低可加重肺水肿,肺水肿的程度与A1I/ARDS的预后呈正相关。因此,液体管理对于减轻肺水肿、早期肺水的清除具有重要的临床意义。

ARDS协作网最近的一项关于ARDS不同液体管理策略研究中对限制性液体管理组,在维持循环稳定,保证器官灌注的前提下进行限制补液和利尿,结果显示,限制性液体管理组与非限制性液体管理组的病死率(25.5%vs 28.4%)无明显差异,但与非限制性液体管理比较,限制性液体管理组7天的液体平衡为负平衡(-136±491m1vs +6992±502m1),氧合指数明显改善,肺损伤评分降低,4周内无需机械通气时间延长、且ICU住院时间缩短,在并发症方面,限制性液体管理组的休克和低血压的发生率(10%vs 14%)并无增加,由此可见,限制性液体管理是有利的。

ICU中重症患者液体复苏采用晶体液还是胶体液一直存在争议,最近的大型双盲随机对照的SAFE研究表明,应用4%的白蛋白在改善生存率、脏器功能保护、机械通气时间及ICU住院时间等方面与生理盐水无明显差异。但ARDS中的胶体渗透压下降可加重肺水肿。有研究表明,低蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立危险因素,而且与ARDS的进展、机械通气时间延长、病死率相关。因此,对低蛋白血症的ARDS患者,有必要输入白蛋白或人工胶体,提高胶体渗透压。

5.药物治疗

当前A1I/ARDS的药物治疗并不理想,但病死率的居高不下迫切需要有效的针对A1I的发病机制和病理生理改变的药物。A1I/ARDS的复杂的病理生理改变为药物治疗提供可能治疗的靶点,包括早期病变中肺血流灌注不足导致的通气血流(VQ)比例失调、表面活性物质功能失调、肺水肿和低氧血症、炎症反应、活性氧的损伤、血管内皮和肺泡上皮细胞损伤;晚期病变中以肺组织增生和纤维化为主,其纤维化程度与肺损伤的严重程度相关。药物治疗的发展缓慢与病因繁多、伴随疾病不同、单一药物作用的局限性而A1I的发病机制复杂、缺乏多中心随机大样本的循证依据等因素相关,至今,仅有一项外源性表面活性物质研究在对儿科患者的肺内因素导致A1I/ARDS的治疗中表现出改善生存率。

(1)改善通气/血流比例失调的药物

这些药物包括吸入血管扩张剂增加通气肺泡的血流、选择性的血管收缩剂放大闭陷肺泡内的低氧性肺血管收缩效应、外源性肺表面活性物质减少表面张力增加肺泡通气量、抗凝物质对抗血栓形成增加血流量、β2受体激动剂增加肺水清除。以上药物多数已在临床单一药物试验中应用,但联合应用尚未涉及。

①一氧化氮(NO)吸入

NO类似于内皮细胞衍生的血管舒张因子,通过减少血管平滑肌胞浆的钙离子浓度而舒张血管。吸入NO可选择性扩张肺内通气良好区域的肺血管,增加通气区域的肺血流,改善VA/QC比例失调,改善氧合功能,并降低肺动脉压,但临床研究中并未改善ARDS的病死率,而且长时间吸入NO可下调内源性NO产生,突然撤药使肺动脉高压反跳,以及可能伴发诸如高铁血红蛋白血症、亚硝酸盐代谢并发症等不良反应,因此吸入NO不宜作为ARDS的常规治疗手段。

②前列环素

前列环素具有舒张微血管和抑制血小板聚集的作用,雾化吸入时可同NO一样具有改善VA/QC比例失调作用,改善氧合功能,同时不影响全身血压,但临床试验中并未改善病死率,且价格昂贵,限制其临床大量使用。

③外源性表面活性物质

表面活性物质是维持肺泡低表面张力,保持肺泡处于膨胀状态的重要物质。ARDS时表面活性物质减少、功能异常、肺泡反复塌陷可挤出肺泡而丢失,所以外源性表面活性物质的治疗具有充分的理论依据。动物试验中对于酸性物吸入、胎粪吸入、细菌或内毒素、氧中毒、病毒等导致的肺损伤均可改善肺功能。临床上表面活性物质对婴儿的胎粪或肺炎导致肺损伤的治疗较为有效,在最近一项双盲、安慰剂对照的研究中,153例儿科患者(最大21岁)使用牛提取的表面活性物质,不仅改善了肺功能,而且生存率也有实质性的改善。这是除小潮气量通气策略之外的又一个对照研究,显示能改善ARDS患者的生存率。但在成人研究中甚少获得影响病死率的结果。肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题,如最佳用药剂量、给药持续时间、给药间隔和药物来源等。其对ARDS预后的确切影响有待进一步的临床研究加以证实。

④减少血管内凝血,增加肺血流量药物

A1I/ARDS时,肺血管内白细胞和血小板聚集、纤维素沉积和血管内凝血可引起血管阻塞、减少血流量、缩小肺血管床的功能区域,从而引起通气/血流比例失调加重。动物实验中抗凝剂(组织因子途径抑制物:TFpI或部分失活的凝血因子Ⅶ)的应用能改善气体交换、肺顺应性、减少肺水肿和肺动脉高压等。具有抗血栓和纤溶特性的重组人活化蛋白C(rhApC)在严重感染患者(ApAChE>25)的应用中,可以显著改善患者的预后。但rhApC治疗ARDS的效果尚有待进一步的证实,目前一个多中心rhApC治疗A1I的Ⅱ期临床试验正在进行中。

⑤β2受体激动剂

肺泡水肿液的显著增加是ARDS重要的病理生理特征,水肿液清除对于病情的转归具有关键性的作用,ARDS患者的肺水清除能力下降与预后相关。β2受体激动剂(沙丁胺醇等)是临床中常用的支气管扩张剂,同时具有上调肺泡上皮细胞Na+的转运能力,从而增加肺水的清除、减少血管外肺水。一个单中心双盲的研究结果表明沙丁胺醇治疗组可明显降低血管外肺水。ARDS协作网已经发起一个多中心RCT的大规模临床研究,以期进一步明确β2受体激动剂在ARDS的治疗作用。

(2)针对炎症反应和活性氧损伤的药物

全身和局部的炎症反应是A1I/ARDS发生和发展的重要机制,早期激活的中性粒细胞在肺内聚集,通过“呼吸爆发”释放氧自由基、蛋白酶和炎症介质,以及巨噬细胞、血管内皮细胞的参与引起过度失控的炎症反应是A1I/ARDS发生发展的关键环节。肺泡液内和血浆中高水平的促炎介质和活性氧/氮族物质与不良预后相关,所以为使用抗炎和抗氧化药物治疗A1I/ARDS提供了理论依据。目前这方面的药物包括:TNF-α、I1-8和CD401的抗体或可溶性受体,可抑制中性粒细胞的趋化和释放的己酮可可碱(pentoxify11ine),抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素的早期使用等,这些药物虽然在动物试验中多可减轻肺损伤,但临床试验的结果并不确定,至今并不作为A1I/ARDS的常规治疗。

(3)针对晚期纤维增生病变的药物

A1I/ARDS的急性渗出期过后是纤维组织增生和先前在肺泡和间质内渗出物的机化。纤维增生可逐渐缓解、进展或保持静态,其程度与肺损伤的严重性相关,肺纤维化导致机械通气时气道峰压常大于30mmhg,需>70%吸入氧浓度,从而出现机械通气相关性和氧中毒的肺损伤,院外导致活动耐力和肺功能的异常。糖皮质激素能抑制ARDS晚期持续存在的炎症反应,防止过度的胶原沉积。在2006年ARDS协作网的一篇文章中,双盲随机对照研究了较高剂量糖皮质激素(甲泼尼龙:2mg/kg/d)对晚期ARDS(发病后7~24天)的保护作用,结果表明治疗组和对照组间60天和180天的死亡率无明显差异,但治疗组对低氧血症、肺顺应性、缩短休克持续时间和机械通气时间有效,亚组分析显示,ARDS发病14天以上应用糖皮质激素会明显增加病死率。最终结果并不支持晚期ARDS患者常规应用糖皮质激素治疗。另外,糖皮质激素对于早期ARDS的治疗的共识是不具备预防和治疗的作用。

(六)营养支持

尽早实施营养支持可降低机械通气时间、缩短ICU住院时间,如病人肠道功能允许,尽可能给予肠道营养,并采取充分的措施避免反流和误吸。营养支持的目标在重症患者是达到代谢支持,避免过度喂养,ARDS患者特别是碳水化合物补充过多将导致二氧化碳产生过多,增加呼吸商,加重病人的呼吸负荷。肠内营养可联合鱼油不饱和脂肪酸、γ-羧基谷氨酸等可以提高体内的抗氧化水平,防止脂质过氧化损害。

总之,近20年来A1I/ARDS的治疗取得较大发展,目前较为肯定的治疗包括小潮气量的肺保护性通气策略、限制性的液体管理、合理的营养支持、原发病的积极治疗。

九、预后

ARDS的病程据严重程度可持续数天至数月,机械通气时间的中位数约9天,20%以上患者需长于2周的机械通气,但机械通气时间与高病死率并不相关。机械通气超过2~4周的患者在随后2~6月内病死率约30%,与总体病死率相近。近30年来ARDS病死率因肺保护性通气策略、感染的预防、应激性溃疡预防、早期营养支持、重症医学和ICU团队的发展等因素较前有明显的下降。多数ARDS死亡在发病后一周,且大多与原发病或创伤相关,仅10%~20%的ARDS死于难治性的低氧血症和呼吸性酸中毒。